功能磁共振成像在針刺治療偏頭痛機(jī)制研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀

孔營楠，詹松華，譚文莉，張大勇，莊麗華

偏頭痛是一種特發(fā)性頭痛，原因尚不明確，部分研究認(rèn)為系血管舒縮功能障礙所致。偏頭痛一直采用針刺療法治療且在臨床實(shí)踐中取得了顯著的成果。如今世界衛(wèi)生組織(WHO)也將偏頭痛作為針灸治療的適宜病種之一。流行病學(xué)研究顯示，每年全世界偏頭痛發(fā)病率約12%[1]，我國發(fā)病率達(dá)9.3%[2]。嚴(yán)重影響病人的身心健康，并給家庭乃至社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。近年來，研究人員越來越依賴于采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)探索針刺治療偏頭痛療效的中樞性機(jī)制，其中功能磁共振成像應(yīng)用最廣泛。

1 功能磁共振技術(shù)(fMRI)的概念及技術(shù)原理

20 世紀(jì)90 年代MRI技術(shù)應(yīng)用廣泛，功能磁共振成像從廣義上分為腦血流測(cè)定技術(shù)、腦代謝測(cè)定技術(shù)、神經(jīng)纖維示蹤技術(shù)三大類別，灌注加權(quán)成像與血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)效應(yīng)構(gòu)成了腦血流測(cè)定技術(shù)；狹義上fMRI指血氧水平依賴性功能磁共振成像(blood oxygen level dependent MRI，BOLD-fMRI)，將影像、解剖和功能3個(gè)因素結(jié)合在一起，具有無創(chuàng)、無輻射、可重復(fù)操作及高時(shí)空分辨力的特征，是一種可以在活的生命體有效定位腦功能網(wǎng)絡(luò)的技術(shù)。BOLD-fMRI通過測(cè)量相對(duì)信號(hào)利用化學(xué)反應(yīng)的變化間接地記錄下人腦功能區(qū)域神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，在針灸經(jīng)絡(luò)領(lǐng)域中的研究應(yīng)用最多，尤其在針刺治療偏頭痛后的腦功能網(wǎng)絡(luò)改變方面應(yīng)用非常廣泛，近年來在《Science》和《Nature》上已發(fā)表了60余篇相關(guān)研究。

目前腦fMRI的研究模式主要有任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)。前者設(shè)計(jì)方法包括事件相關(guān)設(shè)計(jì)和組塊設(shè)計(jì)。任務(wù)態(tài)功能磁共振用于個(gè)體研究，具有順序易于接受、直接反映任務(wù)效應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，但缺點(diǎn)也是顯而易見的，包括任務(wù)設(shè)計(jì)復(fù)雜、受試者心理素質(zhì)差異、基線水平難以控制。靜息態(tài)指受試者平躺、安靜(閉目或睜目，但未進(jìn)入睡夢(mèng))、無精神思維活動(dòng)、最大限度讓軀體主動(dòng)(或被動(dòng))運(yùn)動(dòng)減少，能反映處于靜息態(tài)下的大腦神經(jīng)活動(dòng)。靜息態(tài)功能磁共振是在靜息態(tài)時(shí)，對(duì)受試者大腦的自覺神經(jīng)活動(dòng)血氧水平進(jìn)行測(cè)量[3]，受試者易于配合，實(shí)施起來更容易，具有較高的一致性及影響因素較少等優(yōu)點(diǎn)。

BOLD-fMRI是以血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)與腦局部神經(jīng)元能量活動(dòng)間的內(nèi)在聯(lián)系為基石[4]，即當(dāng)給大腦不同的感覺刺激(如視覺、聽覺、觸覺)或?qū)嵭杏洃浰伎嫉染窕顒?dòng)時(shí)，其所對(duì)應(yīng)的功能皮質(zhì)區(qū)被激活，腦局部神經(jīng)元能量活動(dòng)隨即發(fā)生變化，進(jìn)而引起內(nèi)源性氧合血紅蛋白的改變即局部中樞血流量、血管床和靜脈床中氧合血紅蛋白都有所增加，但氧耗量卻沒有明顯增加。順磁性的脫氧血紅蛋白的減少及局部腦組織血流增加帶來的氧合血紅蛋白多于施加刺激導(dǎo)致的由于氧攝取產(chǎn)生的脫氧血紅蛋白，從而出現(xiàn)局部氧合血紅蛋白的增加而出現(xiàn)T2WI加權(quán)信號(hào)增強(qiáng)，并縮短橫向磁化弛豫效用，形成BOLD效應(yīng)。概括起來BOLD-fMRI就是集腦血流量、氧化血紅蛋白濃度、局部代謝及MR信號(hào)于一體，利用激活腦皮質(zhì)區(qū)的脫氧血紅蛋白的濃度變化及腦組織磁特性差異實(shí)現(xiàn)功能成像，并有賴于計(jì)算機(jī)相關(guān)分析軟件將其轉(zhuǎn)化處理為相應(yīng)圖像的一種新型技術(shù)[5]。

2 針刺治療偏頭痛靜息態(tài)fMRI研究

偏頭痛與帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化并稱為四大復(fù)雜性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[6]，近年來越來越多的研究者將焦點(diǎn)聚集在偏頭痛疼痛相關(guān)單一腦功能網(wǎng)絡(luò)異常和中醫(yī)針刺作用前后大腦不同功能區(qū)域的變化，利用相對(duì)成熟的功能顯像技術(shù)fMRI，從靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)層面來研究生理、病理狀態(tài)下偏頭痛的變化規(guī)律。

2.1 偏頭痛疼痛相關(guān)異常腦功能網(wǎng)絡(luò)研究 靜息態(tài)時(shí)，許多獨(dú)立且空間連貫的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)存在于大腦中，比如突顯網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行支配網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)等。國內(nèi)外研究表示，長(zhǎng)期發(fā)作的偏頭痛病人，除以疼痛作為主訴外，腦結(jié)構(gòu)功能也會(huì)隨之發(fā)生一些隱匿性改變，這些變化存在于扣帶回、島葉、軀體感覺皮層和眶額葉皮層等結(jié)構(gòu)，這些區(qū)域與疼痛處理存在密切關(guān)系[7]。

多項(xiàng)研究表明，靜息態(tài)時(shí)多個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)異常的功能連接度與偏頭痛發(fā)作時(shí)疼痛的程度具有相關(guān)性。Tessitore等[8]選取20例無先兆偏頭痛病人進(jìn)行默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接度研究，發(fā)現(xiàn)頂葉與前額葉之間功能連接度減低。Russo等[9]研究了無先兆偏頭痛病人的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)前扣帶回與額中回的功能連接度呈降低的趨勢(shì)。Tessitore等[10]的研究也證實(shí)偏頭痛病人執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)降低，通過對(duì)比分析還發(fā)現(xiàn)病人有無先兆性疼痛并不影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。Mainero等[11]研究了偏頭痛病人中央導(dǎo)管周圍灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)(periaqueductal graynetwork，PAGN)在靜息態(tài)中的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)杏仁核、前扣帶回、額葉皮層等與中央導(dǎo)管周圍灰質(zhì)的功能連接度減低，這些大腦結(jié)構(gòu)在調(diào)節(jié)疼痛的中樞軸上起著重要作用，而偏頭痛病人大腦中產(chǎn)生疼痛和軀體感覺的功能區(qū)與中央導(dǎo)管周圍灰質(zhì)功能連接度增加。 Li等[12]以 12 例無征兆性偏頭痛病人大腦右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)作為研究對(duì)象，與健康組進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)病人右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)與中央前、后回，左側(cè)頂下小葉的功能連接度均明顯降低，而疼痛的處理與這些腦功能區(qū)存在直接或間接的聯(lián)系。

在大腦靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)中，疼痛的整合主要與運(yùn)動(dòng)感覺網(wǎng)絡(luò)(SMN)、突顯網(wǎng)絡(luò)(SN)、控制執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(ECN)和額頂網(wǎng)絡(luò)(FPN)這些靜息腦功能網(wǎng)絡(luò)緊密聯(lián)系，不可分割。而下行疼痛調(diào)節(jié)軸主要涉及中腦導(dǎo)水管旁灰質(zhì)區(qū)。若將這些單一的因素看作整體可以發(fā)現(xiàn)這些獨(dú)立的靜息腦功能網(wǎng)絡(luò)的運(yùn)行接近于整合模式，但具體整合模式及規(guī)律尚未發(fā)現(xiàn)，因此，如果能找到偏頭痛病人的靜息態(tài)疼痛相關(guān)腦功能網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)動(dòng)開關(guān)，進(jìn)一步可能會(huì)找到偏頭痛特征性的“大腦指紋”，為針刺治療偏頭痛提供新的靶點(diǎn)。

任務(wù)態(tài)功能磁共振成像對(duì)偏頭痛病人的研究表明：當(dāng)疼痛發(fā)作時(shí)，大腦功能網(wǎng)絡(luò)區(qū)域及微觀結(jié)構(gòu)都會(huì)有所改變，甚至損傷，參與其中的主要有前額皮質(zhì)、扣帶回、島葉、丘腦等大腦結(jié)構(gòu)[13]。

2.2 針刺治療偏頭痛即刻效應(yīng)fMRI研究 近年來隨著功能磁共振技術(shù)的興起及神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，利用針刺研究大腦功能連接網(wǎng)絡(luò)越來越受到實(shí)驗(yàn)人員的關(guān)注，基于fMRI研究針刺對(duì)大腦結(jié)構(gòu)功能的管理調(diào)控作用，已成為當(dāng)下針刺效應(yīng)機(jī)制研究主要契合點(diǎn)。Li等[14]對(duì)比偏頭痛病人與健康受試者發(fā)現(xiàn)，右側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)和兩側(cè)前楔葉間功能連接度減少更多存在于疾病狀態(tài)下，在針刺治療后，靜息態(tài)功能連接度在雙側(cè)前扣帶回頭端皮質(zhì)/前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、腹側(cè)紋狀體和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)與右側(cè)前楔葉之間有所增加，偏頭痛疼痛強(qiáng)度降低。任毅[15]應(yīng)用獨(dú)立成分分析法發(fā)現(xiàn)健康受試者在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)上的調(diào)節(jié)作用過于廣泛化，功能連接度明顯減低，而針刺即刻效應(yīng)卻使默認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)(DMN)功能連接度特異性顯著增強(qiáng)，這足以證明針刺足臨泣穴對(duì)偏頭痛病人的調(diào)節(jié)作用更具有特異性正向增強(qiáng)作用，后續(xù)該團(tuán)隊(duì)對(duì)針刺治療偏頭痛效應(yīng)機(jī)制fMRI研究得到的結(jié)果也與此結(jié)果相一致。郭太品[16]對(duì)健康受試者與患偏頭痛者同時(shí)針刺太沖穴療效進(jìn)行觀察研究，發(fā)現(xiàn)其針刺即刻效應(yīng)在fMRI圖像上表現(xiàn)不同，在病理狀態(tài)下穴位調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)更強(qiáng)、更突出，大腦和小腦先天結(jié)構(gòu)差異是其根本原因所在。而在針刺右側(cè)丘墟穴的研究[17]中，相較于健康受試者，偏頭痛病人針刺即時(shí)效應(yīng)體現(xiàn)在兩側(cè)大腦前額葉結(jié)構(gòu)區(qū)ReHo值降低，大腦兩側(cè)扣帶回、中腦導(dǎo)水管旁灰質(zhì)區(qū)和丘腦等的ReHo值出現(xiàn)明顯的升高。

3 腧穴不同配伍治療偏頭痛機(jī)制的fMRI研究

目前偏頭痛的治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要有藥物治療、創(chuàng)傷性或非創(chuàng)傷性的神經(jīng)調(diào)制、神經(jīng)刺激療法及非藥物療法(如手法治療[18]和電刺激技術(shù)[19])，其中傳統(tǒng)的針灸治療憑借性價(jià)比高、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)成為偏頭痛治療方案中最佳選擇。

國內(nèi)外學(xué)者對(duì)足三里[20]、外關(guān)[21]、后溪[22]等穴位研究較多，一致認(rèn)為針刺治療偏頭痛的即刻效應(yīng)與疼痛的緩解相關(guān)。趙凌[23]進(jìn)行循經(jīng)脈取穴和非經(jīng)穴的針刺對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)偏頭痛病人島葉的功能連接度和疼痛傳導(dǎo)通路受到循經(jīng)取穴針刺的特異性調(diào)控，非經(jīng)穴組病人在腦島-邊緣系統(tǒng)-小腦網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)軸上，其功能連接度比經(jīng)穴組明顯減弱。同時(shí)，有研究顯示健康組的即刻針刺效應(yīng)明顯弱于患偏頭痛組，提出針刺“調(diào)其偏性”效應(yīng)的概念機(jī)制[16]。Hou等[24]通過對(duì)太陽、百會(huì)、風(fēng)池等腧穴及肌肉固定點(diǎn)(枕額肌、皺眉肌、顳肌、斜方肌)同時(shí)注射肉毒桿菌，并將二者對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作的次數(shù)、疼痛程度、持續(xù)時(shí)間和相關(guān)癥狀與穴位、肌肉固定點(diǎn)注射呈一定的負(fù)相關(guān)，且穴位注射較固定點(diǎn)注射改善更突出。Linde等[25]的最新研究也得出了相似的結(jié)果，并且還發(fā)現(xiàn)針灸相較于假干預(yù)有著更明顯的優(yōu)勢(shì)。

4 小結(jié)與展望

功能磁共振成像在針刺治療偏頭痛機(jī)制研究中的應(yīng)用已有十幾年，從最初簡(jiǎn)單的腦區(qū)結(jié)構(gòu)異常的觀察，到對(duì)單一腦功能網(wǎng)絡(luò)提取的研究。目前已經(jīng)在偏頭痛疼痛相關(guān)異常腦功能網(wǎng)絡(luò)研究、針刺治療偏頭痛即刻效應(yīng)fMRI研究、腧穴不同配伍治療偏頭痛機(jī)制的fMRI研究等方面取得了一些可觀的成績(jī)，但是在某些方面，如穴位不一致，刺激強(qiáng)度不一致，功能磁共振研究網(wǎng)絡(luò)沒有統(tǒng)一結(jié)果等仍存在局限性，需依賴于研究人員的深入探索才能應(yīng)用fMRI技術(shù)成果來指導(dǎo)針灸治療偏頭痛臨床實(shí)踐，為現(xiàn)代化中醫(yī)提供創(chuàng)新性的研究思路。