缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

解雨彤，李玉娟

目前腦梗死已成為致死、致殘的主要疾病。腦梗死又稱缺血性中風(fēng)，是指因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，其發(fā)病率、死亡率及致殘率均較高，是我國(guó)人口首要死亡原因[1]，屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”“偏枯”范疇。缺血性中風(fēng)的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，高血壓、糖尿病、血脂異常等多種危險(xiǎn)因素之間既各自獨(dú)立又具有相互協(xié)同的交互作用，共同導(dǎo)致疾病發(fā)生和演變。缺血性中風(fēng)具有高發(fā)病率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率及高致殘率的特點(diǎn)，其病因復(fù)雜，是一個(gè)在組織、細(xì)胞和分子水平上結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了復(fù)雜改變的疾病，涉及生物醫(yī)學(xué)、心理學(xué)、社會(huì)學(xué)和環(huán)境學(xué)等多種學(xué)科，研究證明，缺血性中風(fēng)完全可以通過有效干預(yù)降低病死率和致殘率。流行病學(xué)調(diào)查研究表明，缺血性中風(fēng)的危險(xiǎn)因素可分為可干預(yù)性和不可干預(yù)性兩類，可干預(yù)性危險(xiǎn)因素包括高血壓、心臟病、糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、吸煙、酗酒、肥胖、體力活動(dòng)減少等；不可干預(yù)性危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、種族、遺傳因素等[2]。有研究證實(shí)，我國(guó)腦梗死等心腦血管疾病病人中有63%合并有頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[3]；而該病理改變可間接反映全身動(dòng)脈粥樣硬化的程度，并已被證實(shí)為腦梗死的重要致病因素之一[4]。溫清等[5]研究顯示，青年腦梗死病人常見危險(xiǎn)因素有高血壓、高脂血癥、糖尿病、心臟病、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥、吸煙及嗜酒。其中高血壓和血脂異常與青年腦梗死存在密切關(guān)系。故應(yīng)重視這些缺血性中風(fēng)的危險(xiǎn)因素，加以控制，降低缺血性中風(fēng)的發(fā)生率。現(xiàn)將缺血性中風(fēng)的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展綜述如下。

1 高血壓

高血壓是缺血性中風(fēng)最主要的可干預(yù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?！吨袊?guó)高血壓防治指南》(2010)指出，收縮壓和舒張壓的升高均與缺血性中風(fēng)呈正相關(guān)，基線收縮壓每增加10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)危險(xiǎn)增加49%，舒張壓每增加5 mmHg，卒中危險(xiǎn)增加46%。潘國(guó)軍等[6]表明，70%以上的腦梗死與高血壓有關(guān)。原因可能為高血壓早期可引起腦細(xì)小動(dòng)脈壁纖維變性和脂肪透明變性；持續(xù)的高血壓可使腦內(nèi)小動(dòng)脈硬化、玻璃樣變，還可使基底動(dòng)脈拉長(zhǎng)，穿通動(dòng)脈移位，血管扭曲及逆行血液進(jìn)一步減少而缺血梗死，從而導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生或復(fù)發(fā)，高血壓病是腦梗死最重要和獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[7]。對(duì)于中青年病病人，高血壓會(huì)加速其動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生，引起血管壁增厚，使管腔更加狹窄，此外，血液中的有形組分在血管病變處附著，繼而產(chǎn)生附壁血栓而引起腦梗死[8]。趙文娟等[9]研究亦表明不同血壓類型病人動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)不同，反杓型高血壓病人動(dòng)脈粥樣硬化病變明顯，預(yù)后不良。

2 糖尿病

糖尿病是缺血性中風(fēng)發(fā)生的重要的也是可干預(yù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病能顯著增加各年齡段缺血性中風(fēng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)年輕病人具有更大的影響。通過造成大血管病變、小血管病變兩條途徑最終導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生?！吨袊?guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2010》指出，血糖控制對(duì)2型糖尿病的微血管病變有保護(hù)作用，對(duì)大中血管病變同樣有重要作用，血糖控制不良與腦卒中復(fù)發(fā)有關(guān)(Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))。陳城等[10]研究表明，糖尿病病人發(fā)生卒中的危險(xiǎn)性約是普通人的4倍。高血糖會(huì)使血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá)增加，損傷血管內(nèi)皮功能，使其無(wú)氧效解產(chǎn)生乳酸，過多的乳酸造成細(xì)胞內(nèi)線粒體損傷，導(dǎo)致細(xì)胞壞死，從而增加腦梗死進(jìn)展，而腦梗死發(fā)生后，產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)又使

血糖更高，形成惡性循環(huán)。糖尿病是大動(dòng)脈粥樣硬化狹窄性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]，所以，控制好血糖可降低缺血性中風(fēng)的發(fā)生。

3 高脂血癥

《中國(guó)成人血脂異常防治指南》指出，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或血清總膽固醇(TC)的升高是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。缺血性中風(fēng)發(fā)生的病理基礎(chǔ)之一是動(dòng)脈粥樣硬化，而脂質(zhì)代謝紊亂與其發(fā)生密切相關(guān)[12]。有研究結(jié)果表明，與健康對(duì)照者比較，腦梗死病人頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)、斑塊檢出率及LDL-C水平顯著升高(P<0.05)，表明頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成與LDL-C密切相關(guān)，而頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成與腦卒中發(fā)病有密切的關(guān)系。三酰甘油(TG)增高可促進(jìn)中密度脂蛋白和小顆粒低密度脂蛋白(LDL)形成，參與動(dòng)脈粥樣硬化過程，亦可激活Ⅶ因子促進(jìn)外源性凝血系統(tǒng)，同時(shí)可抑制纖溶酶原激活物抑制劑從而抑制纖溶系統(tǒng)導(dǎo)致卒中發(fā)生。多項(xiàng)研究均顯示，血清LDL-C與缺血性腦卒中呈負(fù)相關(guān)。而高密度脂蛋白(HDL)則被視為是人體內(nèi)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白，是心腦血管疾病的保護(hù)性因素。有研究表明，載脂蛋白B(ApoB)是LDL的主要載脂蛋白，在正常情況下LDL很難進(jìn)入血管內(nèi)皮間隙，但在糖尿病等有害因素作用下，血管內(nèi)皮擴(kuò)大，LDL可進(jìn)入動(dòng)脈壁，留于內(nèi)膜下，最終參與形成粥樣斑塊，且動(dòng)脈壁內(nèi)LDL更易被氧化或經(jīng)其他修飾，具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。在多種血脂相關(guān)生化指標(biāo)中脂蛋白(a)[LP(a)]、ApoB水平增加與腦梗死發(fā)生密切相關(guān)[13]。ApoB是LDL-C和極低密度脂蛋白(VLDL)的主要載脂蛋白成分，其可促進(jìn)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖并進(jìn)入內(nèi)膜下層的作用，成為促使動(dòng)脈粥樣硬化的主要觸發(fā)因素[14]。三酰甘油可促進(jìn)中低密度脂蛋白沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜下，是造成動(dòng)脈粥樣硬化公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，同時(shí)激活外源性凝血系統(tǒng)、抑制纖溶系統(tǒng)而導(dǎo)致心腦血管事件的發(fā)生[15]。血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因，LDL增高還可以使血液黏度增高，循環(huán)阻力加大，血流減慢[16]。潘國(guó)軍等[11]研究表明，較高的LDL及膽固醇水平可致血漿黏度增高，改變血流動(dòng)力學(xué)，顯著增加腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)促進(jìn)膽固醇從體內(nèi)排出，參與反向轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)膽固醇從外周返回肝臟，從而減少斑塊和巨噬細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)數(shù)量，HDL-C水平低下可引起動(dòng)脈壁膽固醇沉積和清除的失衡，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。HDL-C是潛在的可以改變的卒中危險(xiǎn)因素[11]。HDL-C會(huì)抑制內(nèi)皮舒張因子，是引起動(dòng)脈粥樣硬化的主要脂蛋白，能損害血管內(nèi)皮的抗凝和纖溶功能，導(dǎo)致腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增高[11]。

4 頸動(dòng)脈血管粥樣硬化狹窄或斑塊形成

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性、進(jìn)行性、影響多處血管床的系統(tǒng)性疾病，頸動(dòng)脈是粥樣硬化的易發(fā)部位[17]。頸動(dòng)脈作為腦動(dòng)脈的主要供血血管之一，對(duì)腦血流產(chǎn)生直接影響。研究表明，顱外段頸動(dòng)脈狹窄是缺血性中風(fēng)的重要危險(xiǎn)因素。頸動(dòng)脈粥樣硬化引起缺血性中風(fēng)的機(jī)制涉及粥樣硬化斑塊不斷增大直接阻塞局部血管，表面粗糙的斑塊激活血小板和凝血因子形成原位血栓，狹窄血管遠(yuǎn)端低灌注狀態(tài)。隨著對(duì)頸動(dòng)脈支架置入術(shù)(CAS)研究的越來(lái)越深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到斑塊成分和穩(wěn)定性與卒中風(fēng)險(xiǎn)有直接關(guān)系，斑塊脫落、原位血栓形成比狹窄所致的低灌注危險(xiǎn)性更大。頸動(dòng)脈斑塊導(dǎo)致腦梗死的原因可能為：①頸部動(dòng)脈血管狹窄或斑塊阻塞血管，使遠(yuǎn)端血管灌注量不足，導(dǎo)致分水嶺區(qū)缺血，形成邊緣帶梗死或低灌注區(qū)梗死。②斑塊不穩(wěn)定破碎，隨血流沖刷，形成小栓子栓塞遠(yuǎn)端的血管，或破裂斑塊表面膠原纖維暴露，使血小板和凝血因子被激活，形成血栓導(dǎo)致腦梗死[6]。而通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因調(diào)控的調(diào)查，有報(bào)道稱，頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的兩個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是炎癥和氧化應(yīng)激，是其從脂肪條紋形成到斑塊破裂和血栓形成的主要環(huán)節(jié)，而內(nèi)皮功能障礙是頸動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)[18]。

5 吸 煙

吸煙是缺血性中風(fēng)的危險(xiǎn)因素之一。吸煙量越大，吸煙時(shí)間越長(zhǎng)，缺血性中風(fēng)的發(fā)病率和病死率越高，而且長(zhǎng)期被動(dòng)吸煙也可增加腦卒中的發(fā)病危險(xiǎn)。有Meta分析結(jié)果亦表明，既往吸煙者在75歲之前都會(huì)有50%的缺血性腦卒中超額危險(xiǎn)。吸煙被廣泛認(rèn)為是引起腦梗死的重要危險(xiǎn)因素之一，而其也是一項(xiàng)可以被改變的危險(xiǎn)因素，并且吸煙對(duì)人體的危害與吸煙的時(shí)間及數(shù)量相關(guān)[19]。其中吸煙對(duì)頸動(dòng)脈斑塊形成的影響可能如下：①促進(jìn)LDL氧化修飾及降低高密脂蛋白水平，通過組織缺氧及氧化應(yīng)激等過程損傷內(nèi)皮功能；②增加了血小板的黏附及聚集，導(dǎo)致凝血功能紊亂；③能提高白細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，從而改變血流特性，使血管堵塞；④尼古丁可刺激交感神經(jīng)，使兒茶酚胺和加壓素分泌增加，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖；⑤一氧化碳與血紅蛋白結(jié)合形成碳氧血紅蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞缺氧，能量代謝障礙[20]。

6 心房顫動(dòng)

隨著風(fēng)濕性瓣膜性心臟病的減少，非瓣膜性心房顫動(dòng)成為目前主要的問題。心房顫動(dòng)是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，心房顫動(dòng)導(dǎo)致血栓形成的機(jī)制可能有：一是局部血流淤滯，二是內(nèi)皮功能障礙，三是血液的高凝狀態(tài)，缺血性中風(fēng)通常是左房血栓栓塞的結(jié)果，但其中還有25%是由栓塞以外的原因引起，如腦血管疾病、其他來(lái)源的栓子栓塞及頸動(dòng)脈粥樣硬化等。因此，心房顫動(dòng)發(fā)生卒中危險(xiǎn)因素的機(jī)制沒有完全明確，心房顫動(dòng)病人腦卒中的年發(fā)生率平均為5%，45%左右的腦栓塞是心房顫動(dòng)引起的。與無(wú)心房顫動(dòng)病人相比，在心房顫動(dòng)基礎(chǔ)上發(fā)生的卒中導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙和致死的比例更高。大量臨床研究證實(shí)，抗凝治療在心房顫動(dòng)卒中預(yù)防中占有重要地位，合理應(yīng)用抗凝藥物可顯著降低缺血性卒中發(fā)生率，并得到國(guó)內(nèi)外眾多權(quán)威指南的廣泛推薦。心房顫動(dòng)可以輕度增加中老年病人發(fā)生急性血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[21]。心房纖顫可使心房的附壁血栓脫落，形成栓子，隨著血流到達(dá)腦部，發(fā)生腦梗死[22]。心房纖顫、瓣膜性心臟病、冠心病、充血性心力衰竭、擴(kuò)張型心肌病和先天性心臟病等均是缺血性卒中的危險(xiǎn)因素，其中心房顫動(dòng)最為重要[10]。美國(guó)的一項(xiàng)研究表明，不管血壓如何，有心臟病病人發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比例要比無(wú)心臟病者高2倍以上。非瓣膜病性心房顫動(dòng)年發(fā)生腦卒中率為3%～5%，約占血栓栓塞性卒中的50%，而腦梗死中約有20%的原因是心源性栓塞。尹啟濤等[23]研究表明，心臟病史病人是無(wú)心臟病史病人發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的5.301倍。風(fēng)濕性心臟病是青年心源性腦梗死的重要因素，心房顫動(dòng)也是青年腦梗死一個(gè)非常重要的危險(xiǎn)因素[24]。目前腦梗死合并心房纖顫的證候研究較少，缺乏前瞻性、大樣本、綜合性及較強(qiáng)說服力的研究結(jié)論，因此，開展多中心、大樣本、前瞻性的證候研究是今后研究的方向。

7 高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸代謝過程的中間產(chǎn)物。1969年McCully通過對(duì)高Hcy血癥病人的尸檢發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病人均患有嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化，提出同型半胱氨酸血癥可能為導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，從而確立了Hcy與心腦等血管性疾病的關(guān)系。隨后對(duì)Hcy的大量研究表明，高Hcy血癥不僅與動(dòng)脈粥樣硬化性病變有關(guān)，更可直接影響腦卒中的發(fā)生、復(fù)發(fā)及死亡，是腦卒中新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。牛博真等[25]研究表明，高Hcy血癥可以促進(jìn)血小板的聚集和黏附，加速血栓形成；同時(shí)導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞過度生長(zhǎng)，使血管壁纖維化，最終導(dǎo)致腦部中小動(dòng)脈硬化，發(fā)生腦梗死。高水平Hcy可以從血管內(nèi)皮功能改變、凝血系統(tǒng)及體內(nèi)氧化還原平衡打破等方面促使血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[26]。

綜上所述，缺血性中風(fēng)的發(fā)病是多因素共同作用的結(jié)果，因此，對(duì)其危險(xiǎn)因素及各種危險(xiǎn)因素之間的內(nèi)在聯(lián)系的研究顯得尤為重要，必須重視對(duì)各種危險(xiǎn)因素的檢測(cè)和預(yù)防，減少其發(fā)病率和病死率。