隱匿性聽力損失和耳蝸帶狀突觸病變—對(duì)聽覺損害與保護(hù)的新考量

柳柯 龔樹生*

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

2北京市臨床醫(yī)學(xué)研究所

當(dāng)前，國內(nèi)外聽覺研究的一個(gè)顯著趨勢是更加關(guān)注內(nèi)耳的隱匿性病變。相比于過去研究重點(diǎn)關(guān)注的聽閾變化，有些患者病變的特點(diǎn)是聽閾無變化或僅有暫時(shí)性閾移（Transient Threshold shifts,TTS），卻常表現(xiàn)為嘈雜環(huán)境下言語識(shí)別能力的下降，而長期噪聲暴露史可為發(fā)現(xiàn)這類隱匿型病變提供幫助。這種隱匿性病變的另一個(gè)特點(diǎn)是對(duì)抗衰老或耳毒性藥物損害能力的下降，患者常在老年階段到來之前（部分甚至是在青壯年階段）即出現(xiàn)老年性聾的表現(xiàn)。目前，國際上將這種聽功能損害形式命名為‘隱匿性聽力損失’（Hidden Hearing Loss,HHL）[1-6]；國內(nèi)也有學(xué)者稱之為‘隱性聽力損失’，兩種稱謂僅是英文譯法上的不同，其所代表的含義是相同的，將來如能統(tǒng)一中文的稱謂似乎更好。

隱匿性聽力損失概念的提出，推動(dòng)了耳神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展。過去幾十年中，外周聽覺研究的重心多在耳蝸毛細(xì)胞、聽神經(jīng)以及血管紋等結(jié)構(gòu)的病變上，基于這些研究，人們對(duì)耳蝸內(nèi)部結(jié)構(gòu)和功能的理解顯著加深，這種認(rèn)知水平的提高與飛速發(fā)展的新技術(shù)手段相融合，催生了耳神經(jīng)科學(xué)在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用兩方面的繁榮景象。然而，基于上述結(jié)構(gòu)和功能的研究依然無法闡明隱匿性聽力損失的致病機(jī)制；即人們無法解釋在毛細(xì)胞、聽神經(jīng)和血管紋等結(jié)構(gòu)都似乎正常的情況下，為什么存在言語識(shí)別能力的下降？為什么有些純音測聽或者是ABR閾值檢測看起來正常的受試者，其聽功能卻表現(xiàn)出明顯異常的狀況？例如無聽閾變化的耳鳴或聽覺過敏等。這些疑問在現(xiàn)實(shí)生活中是如此普遍，以至于臨床醫(yī)生和研究人員都無法回避，只能在聽覺外周和中樞兩個(gè)領(lǐng)域苦苦探索以尋求答案。

在這樣的背景下，針對(duì)耳蝸內(nèi)部神經(jīng)元之間突觸結(jié)構(gòu)與功能的研究開始興起，而其中研究最為深入的結(jié)構(gòu)無疑是耳蝸帶狀突觸（cochlear ribbon synapses）[7-10]。研究表明，耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞與I型聽神經(jīng)纖維末梢間的突觸連接負(fù)責(zé)聲音信號(hào)向中樞的高效傳輸。由于它是聲音傳導(dǎo)通路上第一個(gè)突觸結(jié)構(gòu)，因此這個(gè)突觸工作的效能實(shí)際上決定了聲音信號(hào)向大腦聽覺中樞傳遞的質(zhì)和量。由于內(nèi)毛細(xì)胞突觸囊泡釋放存在不同模式，比如，目前至少已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了由強(qiáng)到弱三種囊泡釋放方式：Bulk，Regular，以及‘kiss-and-run’[11]，這種突觸囊泡釋放方式的區(qū)別構(gòu)成了耳蝸首次聲音編碼作用的重要基礎(chǔ)。對(duì)I型聽神經(jīng)纖維在內(nèi)毛細(xì)胞表面分布的研究是另外一個(gè)需要闡述的進(jìn)展。研究顯示，超過一半的I型聽神經(jīng)纖維分布在內(nèi)毛細(xì)胞的柱細(xì)胞一側(cè)，這些神經(jīng)纖維通常表現(xiàn)為高閾值、低自發(fā)放電特性，具有嘈雜環(huán)境中聽覺感受的處理功能；目前認(rèn)為，言語識(shí)別能力的下降與柱細(xì)胞側(cè)神經(jīng)纖維及其突觸結(jié)構(gòu)的損害密切相關(guān)，這或許可以解釋隱匿性聽力損失閾值正常而言語識(shí)別能力下降的異常表現(xiàn)[12-14]。最近有研究認(rèn)為，隱匿性聽力損失的發(fā)生和突觸后聽神經(jīng)纖維暫時(shí)性脫髓鞘有關(guān)[15]，不過此類研究的報(bào)道依然十分少見，確切的結(jié)論還需要在今后的研究中加以驗(yàn)證。

無論從基礎(chǔ)研究還是臨床評(píng)價(jià)的角度，目前對(duì)隱匿性聽力損失進(jìn)行系統(tǒng)檢測的條件尚未成熟。但是根據(jù)已經(jīng)獲得的證據(jù)，可對(duì)其進(jìn)行一定程度的推測。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床檢測顯示，聽神經(jīng)復(fù)合動(dòng)作電位、耳蝸電圖以及ABR I波幅值和潛伏期等指標(biāo)對(duì)推斷HHL有所幫助，盡管在臨床上對(duì)ABR I波幅值變化進(jìn)行精確計(jì)算尚存困難，需要今后在波形記錄和分析方法方面進(jìn)行改進(jìn)，但其仍可作為具有一定客觀性的檢測指標(biāo)[1]。

毫無疑問，在臨床上評(píng)價(jià)耳蝸帶狀突觸功能需要整合更多的方法和指標(biāo)，比如對(duì)患者進(jìn)行響度測試可能具有一定價(jià)值；研究顯示，耳蝸帶狀突觸病患者聲音響度適應(yīng)性要顯著低于正常人，這反映了帶狀突觸病患者對(duì)高強(qiáng)度聲音刺激的感知、編碼和防御能力的缺陷[16]。無聽閾變化的耳鳴也可能是隱匿性聽力損失的一種形式，采用包括ABR在內(nèi)的多種客觀手段對(duì)此類患者進(jìn)行檢測，可能發(fā)現(xiàn)可計(jì)量的評(píng)價(jià)指標(biāo)。目前，國內(nèi)外學(xué)者正對(duì)此進(jìn)行深入研究，期待在不遠(yuǎn)的將來能得到滿意的結(jié)果。

隱匿性聽力損失及其與帶狀突觸關(guān)系的研究正在更新人們對(duì)聽覺和聽覺損害的認(rèn)知。研究表明，即使在65dB SPL非結(jié)構(gòu)噪聲暴露下（2個(gè)月），成年動(dòng)物的聽覺認(rèn)知功能即可受到損害[17]?，F(xiàn)代社會(huì)存在多種噪聲源，比如汽車、飛行器、軍事噪聲、搖滾及交響音樂以及某些工具發(fā)出的音響等。而目前國際及國內(nèi)職業(yè)噪聲標(biāo)準(zhǔn)所認(rèn)定的安全界限是85dBA以下，每天暴露時(shí)間不超過8小時(shí)，因此可以肯定的是，上述噪聲長期暴露對(duì)聽功能的影響遠(yuǎn)比我們想象的嚴(yán)重[18,19]。除了噪聲以外，耳蝸帶狀突觸也是耳毒性藥物優(yōu)先攻擊的靶點(diǎn)，在藥物進(jìn)入內(nèi)耳后，帶狀突觸的損傷可能在毛細(xì)胞和聽神經(jīng)損害之前就已經(jīng)發(fā)生了[20]。衰老因素對(duì)耳蝸帶狀突觸的影響也是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，之前的研究證實(shí)，帶狀突觸數(shù)量的減少和結(jié)構(gòu)的損害是耳蝸老化的初始事件之一[21]。最新研究表明，若在老化過程中提高耳蝸組織的自噬作用，老年性聾或可得到一定延緩；在此過程中，帶狀突觸損害有所減輕[22]。

由于隱匿性聽力損失和聽神經(jīng)病都涉及耳蝸帶狀突觸病變，兩者在發(fā)病機(jī)制上存在部分重疊，有時(shí)容易造成混淆，所以有必要理清二者間的關(guān)系。至少在聽功能檢測上，HHL和聽神經(jīng)病的差別十分顯著；聽神經(jīng)病的ABR檢測表現(xiàn)為閾值顯著升高甚至波形無法引出，而HHL在ABR閾值檢測上通常難以發(fā)現(xiàn)異常表現(xiàn)。研究顯示，聽神經(jīng)病的突觸病變多由遺傳因素引起。比如Otof基因敲除動(dòng)物ABR無法引出，耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞胞吐作用幾乎完全消失，表明該基因功能和突觸囊泡的釋放密切相關(guān)[10]。這類基因缺陷患者人工耳蝸植入效果多比較理想，進(jìn)一步驗(yàn)證了其致病關(guān)鍵部位在耳蝸帶狀突觸[23]。在動(dòng)物模型上，已有針對(duì)突觸型聽神經(jīng)?。∣tof基因敲除）進(jìn)行基因治療的報(bào)道[24,25]；而針對(duì)Otof致病突變的基因編輯研究也正在進(jìn)行，其后續(xù)進(jìn)展值得我們密切關(guān)注。近年來新的耳蝸帶狀突觸相關(guān)基因逐漸被發(fā)現(xiàn)，但是相關(guān)基因功能的研究還需進(jìn)一步深化[26]。值得關(guān)注的是，近年來Tobias等提出了獲得性聽神經(jīng)病的概念（Acquired auditory synaptopathies）[27]，在聽神經(jīng)病的發(fā)病機(jī)制中融合了噪聲、衰老等非遺傳因素。另一方面，隱匿性聽力損失的產(chǎn)生也不能排除遺傳因素的影響，某些基因缺陷可以導(dǎo)致機(jī)體對(duì)外部刺激易感性的增強(qiáng)，噪聲、衰老和藥物等因素對(duì)這些患者的影響顯然更為顯著，但是相關(guān)的研究證據(jù)依然十分缺乏。總體上看，隱匿性聽力損失和突觸型聽神經(jīng)病在發(fā)病機(jī)制上的界限變得逐漸模糊了。

從基礎(chǔ)研究的角度對(duì)隱匿性聽力損失實(shí)施干預(yù)是可行的。神經(jīng)生長因子NT3對(duì)噪聲暴露導(dǎo)致的小鼠耳蝸帶狀突觸病變具有修復(fù)作用[28]，而攜帶目的基因的腺相關(guān)病毒內(nèi)耳遞送則是實(shí)施干預(yù)的重要手段[29]；當(dāng)然，上述研究結(jié)論如能在大動(dòng)物模型上得到驗(yàn)證其意義將會(huì)更加重大[30,31]。另一方面，隱匿性聽力損失的干預(yù)在臨床上尚無報(bào)道，其原因主要在于以下兩個(gè)方面：1）目前的臨床檢測手段尚不足以對(duì)隱匿性聽力損失做出明確診斷，目前檢測的結(jié)果只能是幫助醫(yī)生做出推測；2）隱匿性聽力損失的臨床特點(diǎn)決定了其并不適合采用手術(shù)或基因?qū)氲母深A(yù)方式，這些手段對(duì)于隱匿性聽力損失而言顯然過于激進(jìn)了。對(duì)于隱匿性聽力損失而言，盡量規(guī)避或減少接觸危險(xiǎn)因素是更加現(xiàn)實(shí)有效的干預(yù)策略。更理想的方式是尋求具有突觸穩(wěn)定或保護(hù)功能的藥物，采用目前臨床常規(guī)給藥方式，使藥物成分充分進(jìn)入內(nèi)耳并有效作用于耳蝸帶狀突觸。因此，這類藥物的研發(fā)和應(yīng)用要重點(diǎn)考慮突觸的靶向性和生物安全性。