血管性認(rèn)知障礙的中西醫(yī)研究進(jìn)展

血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是指由腦血管病變所致的早期或輕度認(rèn)知功能損害，病情較為隱匿，且認(rèn)知障礙程度尚未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)的一類(lèi)綜合征，該概念的提出對(duì)于血管性癡呆的預(yù)防及干預(yù)有重大意義。

1 VCI的定義及分類(lèi)

VCI是由腦血管病的危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥和高同型半胱氨酸血癥等)、顯性腦血管病(出血性及缺血性卒中)及非顯性腦血管病(白質(zhì)疏松和慢性腦缺血等)引起的一組從輕度認(rèn)知損害到癡呆的綜合征[1]。血管性癡呆的發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)[2]，早期診斷和治療是降低其發(fā)病率的關(guān)鍵。與AD認(rèn)知障礙的均一性損害特點(diǎn)不同，VCI認(rèn)知障礙呈高度異質(zhì)性，受腦血管損傷部位的影響，損傷分布呈斑片狀，給診斷和研究帶來(lái)極大困難[3]。2011年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/卒中協(xié)會(huì)(American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA)的科學(xué)聲明中曾提出VCI包含所有與腦血管相關(guān)的認(rèn)知障礙類(lèi)型這一觀點(diǎn)，并將VCI分為重度血管性癡呆(vascular dementia，VaD)和輕度VCI(mild VCI，VaMCI)兩種類(lèi)型。也有學(xué)者將VCI分為：無(wú)癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)、VD和伴有血管因素的阿爾茨海默病[4]3個(gè)類(lèi)型等。

2 VCI的病因病機(jī)

VCI的病因分為可變因素與不可變因素，可變因素包括高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、房顫、高脂血癥、代謝綜合征及高同型半胱氨酸血癥。不可變因素包括遺傳因素、年齡、種族、性別、受教育程度等。其中遺傳因素包括載脂蛋白E基因、Notch3基因等。VCI的發(fā)病機(jī)制并不明朗，長(zhǎng)期腦缺血缺氧造成的腦組織結(jié)構(gòu)損害可能是引發(fā)VCI的病理基礎(chǔ)，細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)分子相互作用穩(wěn)態(tài)失衡及染色體核小體表觀遺傳修飾變化誘導(dǎo)的基因表達(dá)改變可能是VCI發(fā)生的重要病機(jī)。

3 VCI的早期診斷

VCI引起了日益嚴(yán)重的健康危害與社會(huì)問(wèn)題，針對(duì)VCI 病人的治療，對(duì)其進(jìn)行早期診斷和早期干預(yù)，是降低血管性癡呆發(fā)病率的關(guān)鍵。VCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了許多演變，目前在2011年AHA/ASA的VCI診斷標(biāo)準(zhǔn)和2014年國(guó)際血管性行為與認(rèn)知障礙學(xué)會(huì)的輕度VCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，提取并制定我國(guó)VaMCI診斷的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[5]：①神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)證實(shí)存在認(rèn)知功能損害：1個(gè)以上認(rèn)知領(lǐng)域確定的損害或2個(gè)以上領(lǐng)域臨界的損害(臨界損害指在年齡匹配常模的5%～10%或常模均值的1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)；②結(jié)構(gòu)影像學(xué)證實(shí)存在腦血管病，包括多發(fā)腔隙性腦梗死、關(guān)鍵部位腦梗死及腦白質(zhì)病變；③腦血管病和認(rèn)知功能損害之間具有相關(guān)性或足以構(gòu)成認(rèn)知損害的原因，如認(rèn)知損害發(fā)生在腦血管病3個(gè)月內(nèi)，或Hachinski缺血指數(shù)量表評(píng)分≥7分，或無(wú)腦血管事件發(fā)生，但存在信息處理速度和(或)執(zhí)行功能明顯減退證據(jù)，且具步態(tài)、小便、人格異常特征之一；④日常生活能力屬于正常范圍；⑤不符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥除外認(rèn)知功能損害的其他原因。上述6條全部符合，可診斷為VaMCI。該標(biāo)準(zhǔn)與AHA/ASA標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)際血管性行為與認(rèn)知障礙學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)基本一致，具有可操作性，更適用于臨床研究。

4 VCI的中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)古籍中散見(jiàn)一些對(duì)VCI主癥的描述，如《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》指出：“血并于下，氣并于上”“亂而善忘”，根據(jù)其臨床特點(diǎn)，可認(rèn)為該病主要屬于“中風(fēng)”“善忘”“喜忘”“健忘”；《靈樞·大惑論》認(rèn)為：“上氣不足，下氣有余……故善忘也”；《雜病源流犀燭·中風(fēng)》提出：“中風(fēng)后善忘”；《醫(yī)學(xué)心悟》云：“腎主智，腎虛則智不足，故喜忘其前言”；《臨證指南醫(yī)案》也提及：“中風(fēng)初期神呆，遺尿”。根據(jù)其善忘呆滯的“呆證”等病證的范疇。VCI的病位在腦，腦為元神之府，靈機(jī)出于此，故病位在腦。VCI與心、肝、脾、肺、腎五臟均有關(guān)，屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，以腎精虧虛為本；風(fēng)、火、痰、瘀內(nèi)阻為標(biāo)。多因年老體虛、精氣不足、久病耗損、七情內(nèi)傷致痰、瘀、氣、血諸邪內(nèi)犯。年老體弱，腎氣虧虛，不能生精化髓，髓海虧虛，腦失濡養(yǎng)，則見(jiàn)善忘。風(fēng)火痰瘀互結(jié)，痰瘀損傷腦絡(luò)，耗傷氣血精髓，血脈不通，上能輸于腦，腦不得血養(yǎng)，清陽(yáng)不升，神志模糊，而致神機(jī)失用，則見(jiàn)卒中后的呆證。心氣虛衰，精血不足，神明失養(yǎng)，出現(xiàn)精神意識(shí)思維活動(dòng)的異常。肝失疏泄，氣滯而血瘀，蒙蔽清竅，或木郁土雍，化濕化痰，痰濁蒙竅；或因暴怒，肝陽(yáng)上亢，血隨氣逆，溢于脈外，瘀阻腦絡(luò)。脾胃運(yùn)化功能失常，清氣不升，氣血化生乏源，神明失養(yǎng)，出現(xiàn)記憶力減退等癥狀。此外，脾運(yùn)化水液功能減退，氣血津液輸布障礙，導(dǎo)致水液停聚體內(nèi)，形成痰飲、水腫，痰飲、水腫停聚阻礙清陽(yáng)升發(fā)，痰濁蒙竅，思維活動(dòng)減弱而發(fā)呆證。

5 VCI的中醫(yī)辨證

郭閆葵等[6]認(rèn)為氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)、平和質(zhì)是VCI病人的主要體質(zhì)類(lèi)型。楊承芝等[7]認(rèn)為腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻絡(luò)證、熱毒內(nèi)盛證和肝陽(yáng)上亢證與VCI有關(guān)。時(shí)晶等[8]認(rèn)為腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻絡(luò)證與VCI有關(guān)系。丁紅偉等[9]認(rèn)為VCI的證型還應(yīng)包括氣血虧虛及腑滯濁留證。盛彤等[10]認(rèn)為基底節(jié)梗死后認(rèn)知障礙最常出現(xiàn)的證型是腎精虧虛證、痰濁阻竅證、腑滯濁留證，并且與認(rèn)知損害程度呈正相關(guān)。王帆等[11]認(rèn)為腎精不足、瘀血阻絡(luò)、氣血虧虛為VCI病人的主要中醫(yī)證候類(lèi)型。王薌斌等[12]認(rèn)為VCI的證型為腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀血阻絡(luò)，且三者之間相互影響。王振永[13]認(rèn)為急性腦梗死后認(rèn)知障礙病人常見(jiàn)的中醫(yī)證型依次為：腎精虧虛證、痰濁阻竅證、腑滯濁留證、瘀血阻絡(luò)證、熱毒內(nèi)盛證、肝陽(yáng)上亢證、氣血虧虛證。

目前對(duì)于VCI辨證論治的相關(guān)研究資料還很有限，其證型分布尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，而VCI病人的認(rèn)知損害特征及其與中醫(yī)證候的相關(guān)性尚無(wú)研究資料。

6 VCI相關(guān)血清標(biāo)志物

血清標(biāo)志物作為客觀測(cè)定和評(píng)價(jià)疾病過(guò)程的一個(gè)生化指標(biāo)，同樣對(duì)于VCI的鑒定、早期診斷及預(yù)防、治療過(guò)程中的監(jiān)控可能起到幫助作用。尋找和發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的血清標(biāo)志物已經(jīng)成為VCI研究的熱點(diǎn)。其中載脂蛋白E(APOE)是一種多態(tài)性蛋白，參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化與代謝過(guò)程，是低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和乳糜微粒受體的配基。許多研究表明APOE s4基因可能是VCI的危險(xiǎn)因素[14]。高同型半胱氨酸(Hcy)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有著明顯的損傷作用，高Hcy是腦血管病的重要危險(xiǎn)因素之一，腦血管病又是認(rèn)知功能減退和癡呆的危險(xiǎn)因素，因此高Hcy被認(rèn)為與老年人認(rèn)知功能障礙有一定的相關(guān)性。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、C反應(yīng)蛋白(CRP)以及β-淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)與腦卒中的發(fā)生和發(fā)展具有緊密關(guān)系。血清Aβ1-42是老年癡呆癥病人特異性的沉淀物質(zhì)，對(duì)神經(jīng)元有損害作用，當(dāng)腦卒中病人腦部缺氧后，Aβ1-42、IGF-1會(huì)出現(xiàn)沉淀作用引起其在血清中顯著降低。黃曉蕓等[15]發(fā)現(xiàn)腦卒中后并發(fā)VCI病人血清Aβ1-42減少，當(dāng)腦組織出現(xiàn)損傷時(shí)，巨噬細(xì)胞分泌IGF-1會(huì)增加，IGF-1對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)具有一定的促進(jìn)作用，且較高濃度的IGF-1會(huì)顯著降低細(xì)胞的凋亡作用[16]。S100B蛋白是一種具有促神經(jīng)生長(zhǎng)效應(yīng)的鈣結(jié)合蛋白，由活化膠質(zhì)細(xì)胞分泌，作為一種神經(jīng)系統(tǒng)損傷的生化標(biāo)志物，它能反映腦損傷程度和預(yù)后的特異性蛋白。當(dāng)S100B異常升高時(shí)，表現(xiàn)為對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的繼發(fā)損害[17]。此外tau蛋白過(guò)度磷酸化和淀粉樣B蛋白過(guò)度沉積是誘發(fā)VCI的共同通路[18-20]。

7 VCI相關(guān)的神經(jīng)心理學(xué)量表

量表是神經(jīng)心理學(xué)檢查的核心工具。VCI病人記憶力檢測(cè)常用霍普金斯語(yǔ)言學(xué)習(xí)測(cè)試(Hopkins Verbal Learning Test，HVLT)、加利福尼亞語(yǔ)言學(xué)習(xí)測(cè)試-2(California Verbal Learning Test，CVLT-2)等量表。執(zhí)行-注意功能常用量表有：Stroop色詞測(cè)驗(yàn)(Stroop Color-Word Test，CWT)、語(yǔ)音流暢性測(cè)驗(yàn)(Phonemic Fluency Task，PFT)、數(shù)字-符號(hào)轉(zhuǎn)化測(cè)驗(yàn)(Digit-Symbol Substitution Test，DSST)、連線測(cè)驗(yàn)(Trail-Making Test A/B，TMT A/B)、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(Digit Span Test，DST)語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)(Semantic Fluency Task，SFT)等。精神檢測(cè)常用流調(diào)研究中心用抑郁量表(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale，CES-D)、額葉行為量表(Frontal Systems Behavior Scale，F(xiàn)rSBe)、抑郁癥狀貝克抑郁量表(Beck Depression Inventory，BDI)、神經(jīng)精神問(wèn)卷(NeuropsychiatricInventory，NPI)等。語(yǔ)言和視空間能力常用畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)(Clock Drawing Test，CDT)、波士頓命名(Boston Naming Test，BNT)、Rey-Osterr ieth復(fù)雜圖形測(cè)試(Rey- Osterr ieth Complex Figure Test，ROCFC)。VCI認(rèn)知損害的廣泛性及異質(zhì)性，決定其需要將多個(gè)量表綜合應(yīng)用以提高檢出率。目前臨床常用神經(jīng)心理學(xué)綜合量表有簡(jiǎn)易神經(jīng)量表(Mini Mental State Examination，MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)。MMSE是目前應(yīng)用較廣泛的認(rèn)知篩查量表。內(nèi)容包括時(shí)間定向、地點(diǎn)定向、注意力及計(jì)算力、即刻記憶、短時(shí)記憶、視空間能力、語(yǔ)言等30項(xiàng)內(nèi)容，滿分30分，總分標(biāo)準(zhǔn)：文盲(未受教育)≥17分，小學(xué)文化程度(受教育年限≤6年)≥20分，中學(xué)文化程度以上(受教育年限>6年)≥24分。在標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)以下者考慮存在認(rèn)知功能障礙。MMSE具有良好的信效度，用時(shí)少、易操作且特異性高，但其題目過(guò)于簡(jiǎn)單，受教育程度影響大，非言語(yǔ)項(xiàng)目偏少，不能全面反映認(rèn)知功能，對(duì)VCI的敏感性低，易出現(xiàn)“天花板效應(yīng)”[21]，一定程度上影響了其在臨床上的普遍應(yīng)用。MoCA在MMSE基礎(chǔ)上加強(qiáng)了執(zhí)行功能與延遲回憶的測(cè)查，包括視空間執(zhí)行能力、命名、記憶力、注意力、語(yǔ)言流暢度、抽象思維能力、延遲記憶、定向力等方面的評(píng)估，共計(jì)30分。校正受教育程度的偏倚后，得分≥26分為正常。其評(píng)估的認(rèn)知領(lǐng)域全面，有著類(lèi)似于MMSE的簡(jiǎn)明易用性，耗時(shí)約10 min，對(duì)VCI病人敏感性和特異性較高，目前主要應(yīng)用于VCI的臨床篩查，并可輔助鑒別不同類(lèi)型的認(rèn)知損害，MoCA對(duì)VCI的篩查效果優(yōu)于MMSE[22]?？蒲锌墒褂酶敿?xì)的綜合評(píng)定量表，2016年我國(guó)發(fā)布了30 min測(cè)試方案[5]，包含：執(zhí)行能力推薦TMT，記憶測(cè)定推薦HVLT，語(yǔ)言推薦BNT-2，視空間測(cè)定推薦CDT等4個(gè)主要方面，并可加做MMSE和工具性日常生活能力測(cè)試(Instrumental Activity of Daily living，IADL)。

8 VCI的治療

VCI的西醫(yī)治療包括藥物治療與非藥物治療。藥物治療包括，有治療VCI潛力的他克林衍生物ST09，中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊，可逆性的膽堿酯酶抑制劑加蘭他敏、石杉?jí)A甲，非特異性的乙酰膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀，新環(huán)γ-氨苯丁酸衍生物奧拉西坦，二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑尼莫地平，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑美金剛，銀杏葉提取物，葉酸和維生素B12及處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段的神經(jīng)生長(zhǎng)因子等。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)地中海飲食可降低認(rèn)知功能衰退，從而減少認(rèn)知障礙的發(fā)生[24]。VCI的中醫(yī)藥治療分為單味藥、復(fù)方及針灸、理療等。

8.1 單味中藥方面 王洪海等[25]發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參片治療VCI有較好臨床療效，能改善病人的智能、日常生活能力。王洲羿等[26]認(rèn)為何首烏可通過(guò)調(diào)節(jié)Bax1、Bax蛋白表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞凋亡，從而改善 VCI大鼠的學(xué)習(xí)以及認(rèn)知能力。吳曉丹[27]認(rèn)為銀杏葉是腦血循環(huán)促進(jìn)劑，可有效改善血黏狀態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)，從而改善認(rèn)知功能。川芎嗪可能通過(guò)血腦屏障擴(kuò)張血管增加腦血管流量，從而改善腦缺血導(dǎo)致的記憶障礙[28]。梔子苷元能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的活化增加神經(jīng)細(xì)胞突起的生成從而提高記憶力[29]。

8.2 復(fù)方治療方面 陳姝等[30]認(rèn)為桂枝茯苓丸加味可以改善VCI造成的頭痛、頭暈、失眠、認(rèn)知功能損害等一系列腦部功能障礙。張書(shū)寧等[31]研究認(rèn)為天智顆粒治療VCI優(yōu)于尼莫地平。盛環(huán)良等[32]認(rèn)為，通腦益智顆?？筛纳芕CI病人的認(rèn)知功能、非認(rèn)知特征、日常生活能力。羅旺勝等[33]發(fā)現(xiàn)腦絡(luò)通顆粒治療VCI合并失眠的臨床療效顯著，其作用機(jī)制可能與改善血脂、血液流變學(xué)及腦血管的平均血流速度有關(guān)。

8.3 針灸理療方面 孫遠(yuǎn)征等[34]研究發(fā)現(xiàn)原絡(luò)通經(jīng)針?lè)ńY(jié)合口服鹽酸多奈哌齊(安理申)可以改善 VCI病人的記憶功能。黃凡等[35]發(fā)現(xiàn)飛經(jīng)走氣針?lè)筛纳芕CI。薛莉等[36]針刺然谷、四神聰、神庭、內(nèi)關(guān)、大陵、人中、血海、太沖等穴位治療認(rèn)知障礙，對(duì)記憶功能改善作用明顯優(yōu)于口服尼莫地平片。趙志軒等[37]針刺百會(huì)、四神聰、神庭、率谷、頭維、風(fēng)池穴治療認(rèn)知障礙，在降低高切、低切全血黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)方面優(yōu)于單純口服阿米三嗪。周霞等[38]以電針針刺病灶側(cè)后四神聰加天柱，旁四神聰加角孫，前四神聰加絲竹空，并采用連續(xù)波，優(yōu)于服用甲磺酸雙氫麥角堿和吡拉西坦。韓冰等[39]電針?biāo)纳衤?、百?huì)、本神、風(fēng)池、人中、足三里等穴對(duì)認(rèn)知功能的改善優(yōu)于單純常規(guī)認(rèn)知訓(xùn)練及口服尼莫地平。此外應(yīng)用眼針、耳針、舌針治療VCI相對(duì)較少。

9 目前存在的問(wèn)題

VCI具有可逆性，可通過(guò)控制血管性危險(xiǎn)因素得到預(yù)防，所以應(yīng)強(qiáng)調(diào)一級(jí)干預(yù)的重要性。減輕或者去除VCI的危險(xiǎn)因素，如控制高血壓、糖尿病，調(diào)整血脂，戒煙等。此外幫助病人保持心情舒暢、好的心態(tài)，這樣可凸顯一級(jí)防御的作用。

現(xiàn)今對(duì)VCI的診斷很重要的環(huán)節(jié)是神經(jīng)心理學(xué)量表的評(píng)估，神經(jīng)心理學(xué)量表具有經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、快捷、病人接受度高等優(yōu)點(diǎn)。VCI是以執(zhí)行功能障礙為主的單個(gè)或多個(gè)領(lǐng)域認(rèn)知損害綜合征，具有異質(zhì)性，故目前無(wú)統(tǒng)一的VCI神經(jīng)測(cè)查量表，所以應(yīng)加強(qiáng)對(duì)VCI敏感性、特異性及操作性強(qiáng)的神經(jīng)心理學(xué)量表的研發(fā)。

加強(qiáng)對(duì)VCI的宣傳，成立社區(qū)VCI篩選門(mén)診對(duì)進(jìn)入醫(yī)療機(jī)構(gòu)的病人進(jìn)行篩選。治療方面應(yīng)使用中西醫(yī)藥物、理療相結(jié)合，即采用中醫(yī)治未病的理念，在早期識(shí)別VCI的基礎(chǔ)上運(yùn)用中藥、西藥、針灸、推拿在內(nèi)的中西醫(yī)綜合干預(yù)治療方案進(jìn)行干預(yù)，起到未病先防既病防變的效果。