血清接觸蛋白相關(guān)蛋白2抗體陽性的自身免疫性腦炎1例報(bào)告

林 富， 朱雙根， 李歸宿， 李明亮， 范 佳

自身免疫性腦炎(AE)成為近年備受關(guān)注的一類腦炎，我們報(bào)道1例血清接觸蛋白相關(guān)蛋白2(CASPR2)抗體陽性的自身免疫性腦炎患者的臨床資料及診治經(jīng)過，希望通過對(duì)該患者的診治，加深對(duì)CASPR2抗體陽性的自身免疫性腦炎的認(rèn)識(shí)，提高診治水平。

1 臨床資料

患者，女性，53歲，因“被發(fā)現(xiàn)意識(shí)模糊及左側(cè)肢體活動(dòng)減少6 h余”入院。入院前6 h被家人發(fā)現(xiàn)意識(shí)模糊，不認(rèn)識(shí)樓層，不懂按電梯按鈕，自言自語，對(duì)答不切題，不能理解他人講話，同時(shí)表現(xiàn)出左側(cè)肢體較右側(cè)活動(dòng)減少，伴尿失禁一次。入院后突發(fā)抽搐，雙上肢屈曲，雙下肢伸直，刺激無應(yīng)答，呼吸急促，無嘔吐及舌咬傷，予米達(dá)唑侖10 mg靜推后緩解。既往體健。入院查體：體溫36.5 ℃，心率114次/分，呼吸21次/分，血壓190/97 mmHg，意識(shí)模糊，煩躁，言語欠清，查體欠合作，四肢可見自主活動(dòng)，左側(cè)肢體活動(dòng)減少，病理反射陰性，腦膜刺激征陰性。急診頭部CT未見明顯異常。D-二聚體1157 ng/ml，葡萄糖10.76 mmol/L。超敏C-反應(yīng)蛋白(CRP) 1.1 mg/L。鉀(K) 3.36 mmol/L。肝功：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 72 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 37 U/L，白/球比值(A/G) 0.98，白蛋白(Alb) 34.5 g/L。血常規(guī)正常。心電圖提示竇性心動(dòng)過速。入院當(dāng)天急查頭部MRI+增強(qiáng)：DWI序列及T2見雙側(cè)顳葉及額葉內(nèi)側(cè)稍高信號(hào)，未見強(qiáng)化效應(yīng)。入院后第一天患者出現(xiàn)高熱,體溫39 ℃，腰穿顱內(nèi)壓185 mmH2O，白細(xì)胞數(shù)27×106/L，腦脊液生化：蛋白質(zhì)763 mg/L，葡萄糖6.0 mmol/L，氯118.8 mmol/L。一般細(xì)菌涂片、真菌涂片、結(jié)核分枝桿菌涂片、隱球菌涂片均陰性?？紤]病毒性腦炎可能性大，給予更昔洛韋抗病毒治療，入院第2天患者仍有高熱，煩躁不安加劇，出現(xiàn)行為異常，大喊大叫，有幻覺，其他輔助檢查結(jié)果相繼回報(bào)：ToRCH4項(xiàng)IgM定量陰性，ToRCH4項(xiàng)IgG定量：風(fēng)疹病毒IgG抗體陰性，巨細(xì)胞病毒IgG抗體43.3 U/ml，單純皰疹病毒IgG抗體26.9 Index ，弓形體IgG抗體(Anti-TOXIgG)<3.00 IU/ml?？闺p鏈DNA抗體IgG陰性?？购丝贵w17項(xiàng)陰性，自身免疫性血管炎3項(xiàng)陰性。腫瘤標(biāo)志物陰性?？紤]不除外自身免疫性腦炎，給予甲強(qiáng)龍1000 mg沖擊治療。予奧氮平抗躁動(dòng)及幻覺等精神癥狀，患者未再發(fā)抽搐。入院第3天復(fù)查頭部MRI+MRA+MRV+增強(qiáng)：DWI序列見雙側(cè)顳葉外側(cè)、額葉內(nèi)側(cè)高信號(hào)較前有所減低，雙側(cè)海馬開始顯示高信號(hào)，未見腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化效應(yīng)。予丙種球蛋白0.4 g/kg/d靜點(diǎn)連續(xù)4 d，并物理降溫、予丙戊酸鈉片抗癲癇，入院第5天患者行為異常減輕，精神異常好轉(zhuǎn)，可對(duì)答，無發(fā)熱，對(duì)入院前情況完全不能回憶，但可回憶入院后自己的行為異常，訴難以入睡，反復(fù)做同一個(gè)夢(mèng)，每晚都?jí)粢娮约涸诔缟骄X中開車，伴記憶力明顯減退，不能記起是否已進(jìn)餐，不能回憶上一餐的食物，不能回憶剛才探望過自己的人，對(duì)遠(yuǎn)期記憶尚可，計(jì)算力輕度減退。送檢血清及腦脊液自身免疫性腦炎抗體組套示：血清CASPR2陽性1∶10；腦脊液CASPR2陰性。血清及腦脊液抗LG1抗體、抗NMDAR抗體、抗GABA抗體均陰性。修正臨床診斷為：自身免疫性腦炎(血清CASPR2陽性)。血培養(yǎng)陰性，痰培養(yǎng)陰性。婦科彩超未見異常，胸腺CT正常、甲狀腺彩超未見異常、甲功7項(xiàng)未見異常。入院第16天復(fù)查頭部MRI+MRA+MRV增強(qiáng)，彌散像病灶不明顯。腦電圖示：背景為9～11 Hz α節(jié)律，波幅10～40 μV，調(diào)節(jié)幅度較差，兩側(cè)半球基本對(duì)稱，廣泛出現(xiàn)大量中高幅慢波,繼續(xù)予抗癲癇、安理申改善認(rèn)知、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，1 m后隨訪，患者記憶力完全恢復(fù)，睡眠節(jié)律完全恢復(fù)。

2 討 論

隨著相關(guān)抗神經(jīng)細(xì)胞抗體的發(fā)現(xiàn)，自身免疫性腦炎(AE)成為近年來研究火熱的一類疾病，接觸蛋白相關(guān)蛋白2抗體陽性(CASPR2)是抗神經(jīng)細(xì)胞抗體的一種。CASPR2抗體陽性，可導(dǎo)致邊緣性腦炎(LE)、周圍神經(jīng)病變、莫旺綜合征(Movrn’ Syndrome)、Issac綜合征[1]。其他較為常見的抗神經(jīng)抗體還有抗NMDAR抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、抗AMAPR抗體等[2]。抗NMDAR抗體可見于抗NMDAR腦炎，抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、抗AMAPR抗體也可導(dǎo)致自身免疫性腦炎。

有研究指出， CASPR2抗體陽性多見于胸腺瘤的副腫瘤性邊緣性腦炎，對(duì)于該類型腫瘤，手術(shù)切除原發(fā)部分或可改善其癥狀，減少復(fù)發(fā)[3]。而本病例暫未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，入院第3天起激素聯(lián)合丙種免疫球蛋白后癲癇未再發(fā)作，精神障礙逐漸緩解，記憶緩慢恢復(fù)，提示激素沖擊聯(lián)合丙種免疫球蛋白治療對(duì)CASPR2抗體陽性的致病患者是有效的治療手段[4]。在一些報(bào)道中指出，CASPR2抗體陽性可以導(dǎo)致反復(fù)癲癇發(fā)作，有部分學(xué)者認(rèn)為這是一種面臂肌張力障礙，但多見于LGI1K抗體陽性的患者[5]，該患者在發(fā)病過程中僅抽搐一次，其表現(xiàn)為口面部表情異樣發(fā)作，隨后四肢揮擺樣動(dòng)作，繼之四肢強(qiáng)直發(fā)作。

本患者恢復(fù)較快的癥狀依次為精神癥狀、心動(dòng)過速、近事記憶障礙，改善最慢的為睡眠障礙。有相關(guān)文獻(xiàn)指出，CASPR2抗體陽性的患者可出現(xiàn)莫旺綜合征，其特點(diǎn)為：神經(jīng)精神癥狀、神經(jīng)性肌肉強(qiáng)直及肌肉顫搐、睡眠障礙、自主神經(jīng)癥狀[4]?；颊哂行膭?dòng)過速、大汗、睡眠障礙、有精神障礙，鑒于患者并未出現(xiàn)典型莫旺綜合征，可能與我們已早期應(yīng)用甲強(qiáng)龍沖擊并聯(lián)合丙球治療有關(guān)。莫旺綜合征的睡眠障礙多為激越的睡眠障礙，如失眠，夢(mèng)境中伴有肢體動(dòng)作，或者自己不能鑒別是睡眠狀態(tài)或是精神幻覺，該病例的睡眠障礙為夜間逼真夢(mèng)境，多個(gè)晚上反復(fù)做一個(gè)夢(mèng)，夢(mèng)見在同一險(xiǎn)峻的山路上開車，考慮為激越的睡眠障礙。這種疾病所致的睡眠障礙可伴有心律失常。有學(xué)者認(rèn)為該睡眠障礙與CJD的家族致死性睡眠障礙相似。文獻(xiàn)報(bào)道CASPR2抗體攻擊藍(lán)斑核與中縫核[6]，而CASPR2恰好分布在藍(lán)斑核、中縫核、海馬及白質(zhì)神經(jīng)近旁區(qū)[7]。遺憾的是此患者未能配合多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，無法進(jìn)一步探討該患者夜間真實(shí)睡眠的電生理改變。

由于CASPR2抗體可累及海馬區(qū)，故該類腦炎患者近事記憶及注意力明顯受損，從此患者入院MRI(見圖1A～E)可顯示受累的雙側(cè)顳葉及海馬區(qū)。部分邊緣性腦炎患者在MRI上為陰性表現(xiàn)[8]，韓國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，5例CASPR2相關(guān)LE患者也僅有2例在T2上有異常表現(xiàn)，而Joubert 的研究中有T2陽性率達(dá)93.3%[4]。本患者初次MRI海馬改變并不明顯，但在第二次MRI的DWI序列及FLAIR序列顯示了明顯異常，經(jīng)過丙球聯(lián)合甲強(qiáng)龍沖擊治療后DWI序列基本恢復(fù)正常(見圖1F)，提示該類型患者初期影像學(xué)可以正常，而且腦損害是可逆的，應(yīng)注意動(dòng)態(tài)觀察磁共振改變，且單次掃描陰性不能除外腦實(shí)質(zhì)受累。有學(xué)者指出，F(xiàn)DG-PET圖像可早期識(shí)別邊緣葉的代謝變化，幫助發(fā)現(xiàn)早期認(rèn)知障礙相關(guān)的代謝改變[8,9]，由于患者拒絕行MoCA等量表測(cè)定，我們未能行客觀的神經(jīng)心理量表評(píng)估，未來可通過FDG-PET掃描進(jìn)行評(píng)估患者的神經(jīng)心理及認(rèn)知改變嚴(yán)重程度。

部分研究指出，邊緣性腦炎可見于畸胎瘤的女性患者，本患者行婦科彩超檢查，未見占位，但未完善盆腔CT及腹部CT仍不能除外該患者有畸胎瘤?；颊哂捎诮?jīng)濟(jì)原因未能完善其他腦脊液副腫瘤相關(guān)抗體檢測(cè)。有報(bào)道指出，該類型患者容易導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂[10]。我們這例患者未出現(xiàn)嚴(yán)重頑固性低鈉及低鉀等電解質(zhì)紊亂情況。

通過本文報(bào)道，我們認(rèn)為邊緣性腦炎可以卒中樣起病，本病例的特殊之處還有MRI的動(dòng)態(tài)變化。提示CASPR2相關(guān)LE初期的患者磁共振可能為陰性表現(xiàn)，且腦損害是可逆的，需要注意動(dòng)態(tài)觀察影像學(xué)，核磁共振仍是首選檢查。治療上丙球聯(lián)合甲強(qiáng)龍沖擊治療可能是有效的治療方案。