亞急性1,2二氯乙烷中毒性腦病1例報告及文獻復(fù)習(xí)

付勝奇， 張 津， 宋 良， 張洪濤， 禹 萌， 張淑玲

1,2二氯乙烷(DCE)常被用于工業(yè)有機溶劑，長時期接觸可造成職業(yè)暴露，導(dǎo)致亞急性中毒性腦病。同時，中毒性腦病是接觸DCE最常見且最嚴(yán)重的疾病[1,2]。1,2二氯乙烷中毒性腦病是一種較為少見的累及腦白質(zhì)中毒性病變，該病具有DCE接觸史、發(fā)病突然、病情進展快且可以急性加重等特點?，F(xiàn)將近期我院收治的1例亞急性1,2二氯乙烷中毒性腦病診療情況進行分析且報道。

1 臨床資料

患者，女性，30歲，農(nóng)民，初中文化，主因頭痛、記憶力減退10 d于2018年7月11日入院。10 d前(2018年7月1日)無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，以雙側(cè)額顳葉為主，呈持續(xù)性脹痛，伴記憶力減退、反應(yīng)遲鈍，做過的事情轉(zhuǎn)身會忘記，說過的話不記得。無發(fā)熱，無畏聲、畏光;無飲水嗆咳、吞咽困難;無視物晃動、視物成雙;無肢體抽搐、意識障礙等，就診于當(dāng)?shù)乜h中醫(yī)院，行頭部MRI提示“腦白質(zhì)彌漫性病變”未治療，為求進一步診治入院。既往史：無特殊記載。個人史：近3 m(2018年3月20日發(fā)病時)在當(dāng)?shù)卮寮揖邚S從事油漆工作(工作環(huán)境無通風(fēng)設(shè)施，氣味刺鼻，未帶口罩、手套等防護措施)。入院查體：Bp：110/86 mmHg。意識清楚，言語欠流利，反應(yīng)遲鈍，遠記憶力明顯減退,近記憶力明顯減退,計算力明顯減退，理解判斷力明顯減退,人物定向力減退。顱神經(jīng)查體未見異常。四肢肌力5-級，肌張力正常，雙上肢腱反射()，雙下肢腱反射()，雙側(cè)巴氏征陽性。深淺感覺系統(tǒng)、共計運動檢查不合作。腦膜刺激征陰性。心肺腹查體未見明顯異常。MMSE：11分；MOCA：7分；CDR：0.5分；ADI：18分。輔助檢查：頭部MRI(外院2018年7月9日)示：腦白質(zhì)彌漫性病變(圖片成像差，未顯示)。血常規(guī)：白細胞11.61×109/L，中性粒細胞比率84.5%。尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血正常；肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、血糖、糖化血紅蛋白、凝血4項、傳染病8項、副腫瘤抗體、腫瘤標(biāo)志物、血病毒全套、甲狀腺功能6項、葉酸、網(wǎng)織紅細胞、同型半胱氨酸均正常。頭部MRI平掃+增強+MRA示(見圖1):(1)雙側(cè)額葉、顳葉皮層下及深部白質(zhì)、雙側(cè)腦室前后角旁、丘腦、雙側(cè)齒狀核多發(fā)彌漫病變，考慮為中毒性腦病可能性大；(2)右側(cè)大腦前動脈起源變異。腦電圖提示廣泛彌漫性損害腦電圖。顱內(nèi)壓220 mmH2O，腦脊液常規(guī)、生化、墨汁染色、抗酸染色、ADA、病毒全套、自身免疫性腦炎抗體、寡克隆區(qū)帶、AQP4均正常。入院診斷：亞急性中毒性腦病。治療上給予甲強龍注射液激素沖擊并3 d遞減(1000 mg、500 mg、250 mg、125 mg)、脫水降顱壓、營養(yǎng)神經(jīng)、清除自由基、改善認(rèn)知功能、補鉀、補鈣及維持水電解質(zhì)平衡等對癥、支持治療，頭痛、認(rèn)知功能等癥狀較前好轉(zhuǎn)；于治療第13天(2018年7月24日)(甲強龍注射液減量至125 mg)患者頭痛、認(rèn)知障礙加重，伴頻繁惡心、嘔吐，復(fù)查頭部MRI雙側(cè)皮層下腦白質(zhì)病變較前稍加重(見圖2)，加大脫水藥物劑量，再次給予甲強龍注射液1 g沖擊治療，同時在河南省職業(yè)病防治中心行毒物篩查：血液、尿液中可檢測到1,2-DCE，診斷為亞急性1,2二氯乙烷中毒性腦病，繼續(xù)給予上述治療，2018年8月28日癥狀明顯好轉(zhuǎn)出院，出院前復(fù)查頭部MRI上述病變較前明顯好轉(zhuǎn)(見圖3)。

2 討 論

1,2二氯乙烷中毒性腦病患者群多見于發(fā)展中國家，以青壯年多見,女性多于男性，起病隱匿，迅速進展。是臨床上少見的對稱性中毒性腦白質(zhì)病變，患者發(fā)病前均有DCE接觸史，DCE主要通過吸入、攝入或者皮膚接觸進入機體，并且迅速分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而肝臟、腎臟、肺和心血管系統(tǒng)影響較小，由于DCE為脂溶性毒害物質(zhì)，因而多累及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中大腦皮質(zhì)下的DCE含量可為血液中的兩倍。1,2二氯乙烷中毒性腦病臨床表現(xiàn)多表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，腦水腫為突出癥狀[3]。本病具體發(fā)病機制不明，不同學(xué)者提出各種推測及學(xué)說，目前主要的學(xué)說為以下幾點：(1)血腦屏障受損學(xué)說：DCE可通過作用于腦微血管內(nèi)皮細胞從而導(dǎo)致血腦屏障受損，增加血腦屏障通透性。同時，由于神經(jīng)膠質(zhì)細胞可影響腦微血管內(nèi)皮細胞的修復(fù)及血腦屏障功能，而DCE對神經(jīng)膠質(zhì)細胞造成的毒性作用比對血管內(nèi)皮細胞影響更早且嚴(yán)重，受累的血腦屏障修復(fù)會受到影響。(2)細胞外液興奮性氫基酸(excitatory amino acids，EAAs)/抑制性氨基酸(inhibitory aminoacids，IAAs)比例失衡學(xué)說：在DCE刺激下，EAAs的含量持續(xù)增高，同時，也伴有GABA等IAAs的含量不斷的增加，而GABA含量的增高，可能是機體應(yīng)激保護機制的一種結(jié)果，但由于EAAs增幅相比IAAs更高，或者是GABA受體功能受損，使得其抑制作用不能有效地發(fā)揮，會使得腦損傷程度進行性加重。(3)N-甲基-D-天冬氨酸I型受體(NMDARl)表達上調(diào)學(xué)說：接觸DCE后，EAAs迅速加快釋放的同時會導(dǎo)致NMDARl表達數(shù)量上調(diào)，反之，EAAs又通過作用于NMDARl加速腦皮質(zhì)細胞的腫脹，從而加重腦水腫。(4)鈣超載學(xué)說：EAAs導(dǎo)致NMDAR1表達數(shù)量上調(diào)的過程中，也會導(dǎo)致大量Ca2+進入細胞內(nèi)，造成鈣超載，可導(dǎo)致血腦屏障受損、神經(jīng)元損傷以及腦水腫的發(fā)生。(5)自由基學(xué)說：DCE作用于機體產(chǎn)生大量自由基，同時自由基清除機制受到抑制，導(dǎo)致大量自由基蓄積于體內(nèi)，而自由基的脂質(zhì)過氧化作用可導(dǎo)致細胞內(nèi)外水腫。(6)水通道蛋白4(AQP4)表達上調(diào)學(xué)說：接觸DCE后，可在早期導(dǎo)致AQP4蛋白表達上調(diào)，AQP4可能促進腦水腫的發(fā)生。在病情早期[4～9]，多以血管源性水腫為主，主要原因是血腦屏障受損；隨著病情發(fā)展，多以細胞性腦水腫為主，主要原因多為余下幾種機制共同作用[10]。

患者發(fā)病前有數(shù)天到數(shù)月不等的1,2-DCE接觸史，根據(jù)接觸DCE的劑量、時間以及接觸方式的不同可表現(xiàn)為不同臨床癥狀，但是均多以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀。主要表現(xiàn)為顱高壓癥狀，嚴(yán)重者可有意識障礙、腦疝；其次為認(rèn)知功能障礙、癲癇發(fā)作；亦可有錐體外系受累。全身表現(xiàn)可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、血尿、電解質(zhì)紊亂、肝腎功能損害、肌酶升高、白細胞升高等。腦脊液常規(guī)檢查常有顱內(nèi)壓升高，腦脊液生化多正常。腦電圖可表現(xiàn)為廣泛彌漫性損害腦電圖?；颊哐锌蓹z出毒物DCE有助于確診此病，但因為DCE在血液中的半衰期短暫，所以陽性率較低。本例患者血液、尿液中均檢測到1,2-DCE，對臨床診斷提供重要線索。本例患者即使脫離毒物的接觸，在治療后第13天出現(xiàn)臨床癥狀加重，水腫進行性加重，考慮是血管源性腦水腫合并細胞性腦水腫，考慮與細胞外液興奮性氨基酸含量增多引起的一些列變化有關(guān)。

在影像學(xué)檢查中，CT多表現(xiàn)為顱內(nèi)多發(fā)的對稱性邊界模糊低密度影。而MRI有以下特點：(1)病灶部位：兩側(cè)的大腦半球腦白質(zhì)對稱性彌漫性受累，其中以皮質(zhì)下弓形纖維受累為主，小腦齒狀核、基底節(jié)區(qū)及丘腦也可受累[11]。(2)病灶特點：由于細胞內(nèi)外水分增多，表現(xiàn)為長T1、長T2病灶，DWI呈高信號，ADC可表現(xiàn)為高信號或低信號，同時，在DWI為高信號的基礎(chǔ)上，ADC為高信號，水腫多為血管源性腦水腫；ADC為低信號，水腫多為細胞毒性腦水腫。病灶區(qū)在MRS中多表現(xiàn)為NAA/Cr比值明顯降低，而Cho/Cr比值升高[2，3]。MRS可以較為早期反應(yīng)出神經(jīng)損傷的程度以及腦損傷的進展情況[12]。(3)病灶占位：腦組織彌漫性水腫，可表現(xiàn)為腦回擴大，腦溝變淺，中線結(jié)構(gòu)可無移位，增強后無病灶強化[11]。本例患者頭部MRI示：雙側(cè)額葉、顳葉皮質(zhì)下及深部白質(zhì)、雙側(cè)腦室前后角旁、丘腦、雙側(cè)齒狀核多發(fā)彌漫對側(cè)分布片狀略長T1、長T2信號，邊界模糊；FLAIR、DWI示高信號；MRS左側(cè)腦室體旁感興趣區(qū)氨基酸峰(NAA)減低，膽堿峰(Cho)明顯升高，乳酸雙峰頭部可見升高；增強相對應(yīng)病變無明顯強化。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者接觸DCE的病史，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為主的臨床表現(xiàn)以及影像學(xué)特點，參考檢驗結(jié)果以及實驗室檢查，結(jié)合現(xiàn)場職業(yè)衛(wèi)生學(xué)調(diào)查研究，在排除其他病因情況下，進行綜合分析診斷。同時應(yīng)與以下疾病鑒別：(1)苯中毒：臨床上有密切接觸苯病史，MRI主要表現(xiàn)為腦室旁白質(zhì)受累，而非弓狀纖維，MRS主要表現(xiàn)為Cho、Cr峰升高而NAA峰正常；(2)一氧化碳(CO)中毒：臨床有CO暴露病史，MRI多表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)對稱性受累，結(jié)合血液中COHb水平測定可明確診斷；(3)海洛因所致海綿狀白質(zhì)腦病，有明確海洛因接觸史，MRI上腦白質(zhì)呈現(xiàn)對稱性彌漫性長T1、長T2，無占位效應(yīng)。1,2二氯乙烷中毒性腦病目前沒有特異性治療藥物，現(xiàn)國內(nèi)外基本治療方法，給予大量糖皮質(zhì)激素和脫水藥物，降低顱內(nèi)壓及減輕腦水腫、清除自由基、促進神經(jīng)功能恢復(fù)、防治并發(fā)癥等。本病在治療過程中易出現(xiàn)腦水腫進行性加重，尤其是在青年人中，要及時給予干預(yù)手段，防止腦疝的形成[13,14]。本患者先后經(jīng)過反復(fù)大劑量激素沖擊、脫水降顱壓、營養(yǎng)神經(jīng)、清除自由基、改善認(rèn)知功能、維持水電解質(zhì)平衡、大劑量維生素等對癥、支持治療后，臨床癥狀逐漸緩解。

1,2二氯乙烷中毒性腦病在臨床工作中較為少見，急性起病，病情進展迅速，在治療過程中可出現(xiàn)進行性加重的情況，所以，遇到亞急性中毒性腦病患者，在詳細詢問病史的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床表現(xiàn)、毒物學(xué)篩查以及影像學(xué)特點，要考慮到本病可能，早期診斷及時治療，能明顯改善預(yù)后。