仿制藥一致性評價及其評價過程的質量管理

王曉龍 吳爽 胡瑾

（杭州中美華東制藥江東有限公司 浙江 杭州 310000）

1.我國仿制藥研制現狀

我國仿制藥行業(yè)飛速發(fā)展，然而仿制藥與原研藥在質量和療效上的差異不容忽視，如二甲雙胍制劑，在抽檢過程中發(fā)現一些仿制品體外溶出度與原研藥相差較多；在臨床實踐過程中，存在仿制藥與原研藥療效上的差異，甚至同一企業(yè)不同批次之間也存在療效差異。這些差異的產生，與我國仿制藥技術水平、藥品申報審批過程中存在的技術缺陷相關。中國本土企業(yè)生產的藥品中，仿制藥占比97%。以固體口服劑為例，有298種在產，國家批準文號已超20000個，包括600多種不同規(guī)格，藥品生產線涉及上千家生產企業(yè)。然而，由于各企業(yè)在制藥原材料、制藥人員以及工藝流程等方面均存在較大差異，使得生產出來的仿制藥品與原研藥之間存在較大差異。

2.仿制藥一致性評價研究的特點

仿制藥生產企業(yè)需要以原研藥作為對照，為達到與原研藥相近的藥效，全面深入地開展比對研究，主要包括以下兩個方面：一方面，比較仿制藥與原研藥的藥學效果，可以從處方、質量標準、晶型、粒度和雜質、溶出曲線等主要藥學指標比較研究；另一方面，比較仿制藥與原研藥的生物效果，可以從通過臨床生物等效試驗證明體內生物利用度一致，最終實現用藥治療等效。從研究內容方面看，仿制藥一致性評價過程近似于仿制藥的研發(fā)，因此，也具有仿制藥研發(fā)項目所具有的創(chuàng)新性優(yōu)點以及不確定性和潛在的危險性等缺點。同時，受國家仿制藥相關的政策法規(guī)的要求，仿制藥一致性評價研究具有強制性和時限性[1]。

3.一致性評價研究存在的主要問題

目前，我國仿制藥一致性評價研究中主要存在以下幾個問題：第一，仿制藥的研發(fā)不規(guī)范，尚未形成明確的質量標準，國家尚未出臺仿制藥藥品研發(fā)控制的法律文件，此外，缺乏仿制藥藥品質量的核查機制；第二，仿制藥研發(fā)實驗的流程設計存在問題，如藥品研究方案不具體，很多科研人員進行大量無意義的反復實驗，記錄無價值的實驗筆記，浪費人力、物力和財力；第三，仿制藥研發(fā)實驗數據可能不可靠，實驗人員記錄的報告不完整，導致藥品實驗結果不正確，參考價值不大，一旦出錯，難以追溯原因；第四，藥品研發(fā)的質量和進度難以平衡，在實際生產和應用的過程中，往往會重視藥品質量而忽視研發(fā)進度，或者過于注重研發(fā)進度而忽視藥品質量，導致仿制藥質量審查時出現很多質量問題。生產過程作為制藥流水線的第一步，直接決定了藥品質量的好壞。為了提高仿制藥品的質量，對于藥品生產企業(yè)而言，首先應當嚴格要求自己，按照國家《藥品生產質量管理規(guī)范》的相關規(guī)定，控制制藥過程的每一步，杜絕后續(xù)藥檢的不合格現象；其次，加強工作人員隊伍建設，提高隊伍專業(yè)素質，企業(yè)上下都應將藥品的質量放在首位，以保證廣大人民群眾的用藥安全[2]。

4.一致性評價研究質量管理改進建議

4.1 質量一致性應以GMP為基礎

GMP標準，指的是藥品生產質量管理規(guī)范，是國家相關部門為了保證藥品的質量而專門制定的，旨在最大程度地降低藥品生產過程中的不合格風險。藥品質量的一致性評價都應以GMP作為基礎，對于仿制藥產品的生產而言，應當滿足以下幾個方面：第一，所有藥品的研制都應滿足國際GMP的質量標準和要求，切不可違規(guī)生產；第二，注重仿制藥與原研藥的藥學效果和生物效果的一致性，確保仿制藥藥品本身不存在質量問題，影響藥品療效[3]；第四，仿制藥應當與原研藥具有相同的安全性，一切藥品的生產都應當以病患的健康為大前提；第五，藥品都應當配備準確的說明書，方便地指導病患安全用藥。此即仿制藥與原研藥的“五層一致性要素”，是國際上公認的仿制藥一致性要素。同時，某些發(fā)達國家對藥品的生產有更為具體的要求，即藥品的研究試驗、生物等效性試驗都盡量在大生產模擬條件下進行。因此，在仿制藥的研發(fā)過程種，首先要保證藥品生產條件的安全性，符合國家和行業(yè)內部的研發(fā)要求。其次，基礎的藥學研究需要保證處方、成分含量及藥效穩(wěn)定性與原研藥品一致，進而可以考慮大批量地投入臨床研究，最終做到仿制藥與原研藥的生物效果一致。最后，給予病患詳細的用藥說明書，概述研發(fā)階段所得到的可靠結論。由于質量具有累積效應，高層級的質量是在滿足初始層級質量要求下實現的。當初始層級要求未達到時，高層級的一致性便無從談起。我國的GMP起步較晚，質量監(jiān)管理念有待提高。

4.2 將一致性評價納入全面質量管理的標準化體系

使用指紋圖譜化技術全面提高仿制藥的質量。指紋圖譜是指能夠標示其化學特征的譜圖，基本原理是利用仿制藥的主要成分，經適當處理，采用指紋圖譜的分析手段，揭示藥品特征。指紋圖譜化技術具有系統性、穩(wěn)定性以及可靠性等優(yōu)點，獲得了較為廣泛的應用。從仿制藥開發(fā)研究、生產到銷售的每一步，都應將質量管理指紋化、標準化，形成具有較高參考價值的實驗記錄，加強對仿制藥質量可靠性程度的有效控制，以更好地保證仿制藥與原研藥的療效一致，提高實驗成功率，同時還能節(jié)省制藥企業(yè)的投資成本。

5.結語

仿制藥一致性評價工作如果無法有效進行，就無法及時篩查出療效不達標的仿制藥，從而影響患者用藥安全，危害身體健康，還會阻礙我國仿制藥生產企業(yè)的發(fā)展和進步。因此，為提高仿制藥一致性評價的質量管理效率，必須嚴格控制制藥過程的每一步，嚴格執(zhí)行開發(fā)過程中的管理規(guī)范，增強過程質量管理控制，加強企業(yè)內部自檢及國家監(jiān)督管理，實現一致性評價質量管理全面提升。