產(chǎn)后甲狀腺炎的診治進(jìn)展

黃國飛1，劉江華

(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 衡陽 421001)

1 流行病學(xué)

李晨陽等[1]于2002年9月至2004年3月率先在國內(nèi)進(jìn)行了PPT前瞻性流行病學(xué)調(diào)查,其調(diào)查結(jié)果顯示:488例孕產(chǎn)婦中58例患PPT(11.88%),其中臨床PPT 35例(7.17%),以甲亢?jiǎn)蜗蛐妥顬槌Ｒ?45.7%),亞臨床PPT 23例(4.71%),產(chǎn)后Graves病3例(0.62%)。各地PPT患病率報(bào)道不一，從1.1%～16.7%不等，平均為7.5%[2]。碘充足地區(qū)較缺碘地區(qū)常見,低碘攝入人群補(bǔ)碘后可誘發(fā)或加重產(chǎn)后甲狀腺炎[3]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 遺傳因素

臨床發(fā)現(xiàn)，部分患者具有自身免疫性疾病家族史[4]，提示PPT的發(fā)病受遺傳因素的影響。對(duì)PPT患者HLA的研究表明，在HLA的128個(gè)功能基因中，超過30%的基因與免疫系統(tǒng)有關(guān)，尤其是HLA-DR抗原編碼基因中的DR3、DR4和DR5。目前這些基因編碼分子與PPT發(fā)病機(jī)制之間的聯(lián)系尚不明確，部分學(xué)者推測(cè)可能與PPT易感位點(diǎn)和HLA位點(diǎn)之間具有連鎖不平衡性有關(guān)，另外有學(xué)者則認(rèn)為與這些基因編碼分子在基因表達(dá)過程中對(duì)甲狀腺過氧化物酶和甲狀腺球蛋白抗原所發(fā)揮的呈遞作用有關(guān)。

2.2 免疫因素

目前認(rèn)為,PPT是一種自身免疫性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。其病理學(xué)特征為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，與橋本氏甲狀腺炎不同的是，PPT并不形成生發(fā)中心，沒有Hürthle細(xì)胞,呈亞急性淋巴性甲狀腺炎改變。研究表明，PPT的發(fā)生可能與分娩后短時(shí)間內(nèi)所出現(xiàn)的免疫反彈有關(guān)。妊娠期由于胎盤因素的影響，機(jī)體處于短暫性相對(duì)高皮質(zhì)醇狀態(tài)，負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制下母體下丘腦分泌CRH的功能受到暫時(shí)性抑制。隨分娩結(jié)束母體下丘腦分泌CRH的功能逐漸恢復(fù)，皮質(zhì)醇迅速降低，即發(fā)生免疫反彈，引起PPT[5]。有研究認(rèn)為，PPT的發(fā)生與TPOAb也具有一定聯(lián)系，且該抗體的活性與甲狀腺損傷范圍及嚴(yán)重程度有關(guān)。起初TPOAb可通過固定補(bǔ)體破壞甲狀腺濾泡使血清甲狀腺激素水平一過性升高,一旦甲狀腺損傷過度，分泌不足，血清甲狀腺激素水平則會(huì)逐漸降低[6]。而妊娠期間原本存在的亞臨床甲狀腺炎可因產(chǎn)后暫時(shí)性的免疫反彈發(fā)生明顯變化。田宇等[7]對(duì)孕婦產(chǎn)后甲狀腺炎患者血清中IL-6、IFN-γ、INF-α、TPOAb含量檢測(cè)的臨床意義進(jìn)行探討時(shí)得出結(jié)論：與健康產(chǎn)后女性相比，PPT患者的血液中IL-6、IFN-γ、INF-α、TPOAb明顯較高，且該3種細(xì)胞因子和TPOAb均呈正相關(guān)關(guān)系[7]。國內(nèi)外一些研究證明PPT患者有Th1/Th2比例失衡,Th1表達(dá)占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)水平低下或絕對(duì)量減少[8]。

2.3 其他因素

甲狀腺功能的正常與否與碘的攝入密切相關(guān)，但碘攝入過量很可能是PPT發(fā)病的主要誘因之一，目前其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。吸煙也可能是PPT的一種危險(xiǎn)因素，煙草中所含的硫氰酸鹽可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合碘，阻礙碘與甲狀腺過氧化物酶(TPO)的結(jié)合，從而使甲狀腺無法發(fā)揮正常功能。此外，產(chǎn)婦自身的健康狀況也會(huì)影響該病的發(fā)生率，臨床發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)婦若同時(shí)患有其他自身免疫性疾病、糖尿病、慢性肝炎等，產(chǎn)后更易發(fā)生PPT。其他自身免疫反應(yīng)惡化因素如腎上腺切除、糖皮質(zhì)激素治療中斷以及垂體卒中等會(huì)導(dǎo)致垂體分泌功能發(fā)生紊亂，誘發(fā)PPT[9]。

3 臨床表現(xiàn)

PPT早期可表現(xiàn)為典型一過性的甲狀腺毒血癥，后期一過性的甲減，此雙相性的動(dòng)態(tài)演變過程表現(xiàn)為甲亢伴甲狀腺腫→甲減→甲狀腺功能正常，但是，并非所有產(chǎn)后甲狀腺炎病例均出現(xiàn)如此典型的雙相性甲狀腺功能改變,不典型者可表現(xiàn)為單純性的甲減及單純性的甲狀腺功能亢進(jìn)癥。輕型患者可始終無甲狀腺功能異常變現(xiàn)，僅TPOAb持續(xù)陽性?；颊弋a(chǎn)后半年內(nèi)，多數(shù)為產(chǎn)后1～3個(gè)月，受各種因素的影響，大量甲狀腺濾泡被破壞，從而使血清甲狀腺激素一過性升高，表現(xiàn)為食欲增加、體重下降、汗多易怒、心悸乏力等癥狀，此時(shí)患者處于PPT甲亢期，一般1～2個(gè)月后患者可自行緩解[10]。

當(dāng)甲狀腺濾泡破壞所釋放入血的甲狀腺激素消耗后甲亢癥狀消失或轉(zhuǎn)為甲減。PPT甲減期則通常在產(chǎn)后6個(gè)月時(shí)發(fā)生，一般持續(xù)4～6個(gè)月，也可轉(zhuǎn)變?yōu)榻K身甲減。常表現(xiàn)為水腫、體重增加、食欲減退、表情淡漠、甚至精神障礙等。

4 診斷與鑒別診斷

4.1 診斷

PPT的臨床表現(xiàn)如心悸、乏力、情緒和性格改變等并不具有特異性,因此,不能單純依靠臨床表現(xiàn)診斷PPT。目前主要依據(jù)患者所述相關(guān)病史、癥狀體征、以及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行明確診斷。診斷要點(diǎn)：①病史：妊娠前無甲狀腺疾病史，產(chǎn)后或流產(chǎn)后1年內(nèi)發(fā)生的甲狀腺功能異常；②癥狀體征：早期表現(xiàn)為一過性的甲狀腺毒血癥狀，如食欲增加、體重下降、汗多易怒、心悸乏力等，后期表現(xiàn)為一過性的甲減癥狀，如體重增加、食欲減退、表情淡漠、記憶力減退等。甲狀腺觸診多數(shù)無觸痛，多為Ⅰ度腫大，雙側(cè)甲狀腺質(zhì)地中等，表面光滑，未捫及結(jié)節(jié)，無局部壓痛,觸診時(shí)甲狀腺活動(dòng)度可，與周圍組織無粘連，吞咽運(yùn)動(dòng)時(shí)可上下移動(dòng)。一般無頸部淋巴結(jié)腫大，聽診無血管雜音。③輔助檢查：血清TRAb呈陰性，甲狀腺超聲波檢查可提示甲狀腺有不同程度腫大，多為雙側(cè)對(duì)稱性、彌漫性輕度腫大，峽部及側(cè)葉常同時(shí)增大，也可單側(cè)性腫大。大多數(shù)PPT患者發(fā)作前都有典型的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查和免疫學(xué)指標(biāo)變化，可根據(jù)病史及血清TPOAb、TSH、T3、T4等輔助檢查對(duì)產(chǎn)后PPT作出診斷[11]。

4.1.1 甲狀腺功能及攝碘率 甲狀腺毒癥階段的典型臨床表現(xiàn)即血清TT3、TT4、FT3、FT4異常升高，但131I攝取率和血清TSH水平卻逐步降低，這種現(xiàn)象在臨床上被稱之為“雙向分離”。甲狀腺功能減退期的TSH水平和血清甲狀腺激素水平、131I攝取率逐步升高，病情并趨于好轉(zhuǎn)，待終末恢復(fù)期時(shí)所有TSH、甲狀腺激素等指標(biāo)以及131I攝取率基本恢復(fù)至生理水平[12]。

4.1.2 甲狀腺自身抗體 實(shí)驗(yàn)室檢查示PPT患者血清TPOAb多呈陽性，而甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody,TgAb)亦呈陽性表達(dá)，且前者主要反映病情輕重，兩者之間呈正相關(guān)。妊娠T1期檢查血TPOAb對(duì)預(yù)測(cè)產(chǎn)后甲狀腺炎的發(fā)生有重要意義。產(chǎn)后甲狀腺炎患者體內(nèi)的TSH受體抗體(Thyroid stimulating hormone receptor antibody, TRAb)多呈陰性表達(dá)，這是其與Graves病的鑒別要點(diǎn)之一[13]。

4.1.3 甲狀腺針吸活檢 通過活檢可觀察到多核巨細(xì)胞[3]，但多數(shù)產(chǎn)后甲狀腺炎甲狀腺僅輕度增大，且穿刺操作較為困難，故一般不作甲狀腺穿刺活檢，必要時(shí)可用于診斷與鑒別。

4.1.4 甲狀腺超聲 甲狀腺超聲往往提示不同程度的甲狀腺腫大，以雙側(cè)甲狀腺增大多見(甲狀腺厚度≥2 cm)，甲狀腺內(nèi)回聲分3種類型：A型回聲正常型、B型回聲不均勻型、C型回聲彌漫性減低，其中C型最為常見，持續(xù)性低回聲可能預(yù)示甲狀腺自身免疫破壞過程持續(xù)存在。PPT產(chǎn)婦甲狀腺內(nèi)部血流信號(hào)豐富，部分產(chǎn)婦甲狀腺內(nèi)部的血流信號(hào)呈“火海征”，甲狀腺上動(dòng)脈Vmax、Vmin快于對(duì)照組，甲狀腺上動(dòng)脈D長(zhǎng)于對(duì)照組[14-15]。

PPT是產(chǎn)后或流產(chǎn)后1年所發(fā)生的一種甲狀腺功能異常綜合征，可以是暫時(shí)性的也可以是永久性的。常需與產(chǎn)后Graves病、橋本甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎等疾病進(jìn)行鑒別，診斷時(shí)還應(yīng)注意患者孕前甲狀腺功能情況，以助鑒別。

4.2 鑒別診斷

4.2.1 產(chǎn)后Graves病 ①產(chǎn)后Graves病常特征性表現(xiàn)為浸潤(rùn)性突眼，同時(shí)伴有甲狀腺血管雜音、脛前黏液性水腫等相對(duì)較重的甲亢癥狀；②甲狀腺攝碘率：與甲亢期PPT不同的是，本病甲狀腺攝碘率增高，可予以鑒別，但由于產(chǎn)后哺乳限制，一般不對(duì)患者進(jìn)行甲狀腺攝碘率檢查；③TSH受體抗體(TRAb)：產(chǎn)后Graves病TRAb陽性，PPT則為陰性，必要時(shí)可通過甲狀腺針吸細(xì)胞學(xué)檢查加以鑒別。

4.2.2 橋本氏病 本病既可表現(xiàn)為甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)也可表現(xiàn)為甲狀腺機(jī)能減退，較難與PTT鑒別，因此應(yīng)用甲狀腺穿刺活檢進(jìn)行診斷必不可少。橋本甲狀腺炎可表現(xiàn)為特有的生發(fā)中心細(xì)胞和嗜酸性變，而PPT患者僅可見輕度的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，無生發(fā)中心形成，無法觀察到Hürthle細(xì)胞。

4.2.3 亞急性甲狀腺炎 該病一般認(rèn)為和病毒感染有關(guān)，可典型表現(xiàn)為甲狀腺部位的疼痛和壓痛，并可向頜下、耳后或頸部放射。一般發(fā)病多急驟，同時(shí)伴有發(fā)熱等全身癥狀[16]。

5 治 療

5.1 甲亢期治療

近些年來，國內(nèi)外的許多臨床指南(2017年美國甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)指南、2019年我國的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》(第2版))均指出PPT甲亢期無需特殊治療，針對(duì)其心悸、神經(jīng)緊張等臨床表現(xiàn)可給予β受體阻斷劑干預(yù)治療。該病血清T3、T4升高是甲狀腺濾泡破壞后釋放增多所致，應(yīng)用傳統(tǒng)抗甲狀腺藥物治療效果不甚理想，故臨床多選用普萘洛爾等β受體阻斷劑治療以改善患者精神癥狀，糾正循環(huán)系統(tǒng)紊亂，且這一治療方案已得到了廣泛認(rèn)可，而普萘洛爾已成為治療PPT甲亢期臨床一線用藥。相關(guān)指南指出治療PPT甲亢期時(shí)普萘洛爾藥物起始量以10～20 mg為宜，每?jī)商旆幰淮?，臨床醫(yī)師需根據(jù)患者臨床癥狀變化情況及時(shí)調(diào)整藥物用量，若患者存在β受體阻斷劑臨床禁忌，可改用維拉帕米治療。目前業(yè)內(nèi)認(rèn)為PPT甲亢期屬自然病程，多可自愈，發(fā)病時(shí)間多較短，應(yīng)用β受體阻斷劑后臨床不適癥狀多可迅速緩解，故服藥周期不宜超過3個(gè)月，待患者FT4水平、靜息心率恢復(fù)癥狀后即可停藥。PPT患者甲狀腺功能恢復(fù)正常后，應(yīng)當(dāng)每隔2個(gè)月檢測(cè)患者血清TSH水平直至產(chǎn)后1年，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)PPT甲減期的出現(xiàn)。甲亢時(shí)期還應(yīng)注意低碘飲食，避免誘發(fā)或加重PPT[17]。

5.2 甲減期治療

目前業(yè)內(nèi)就PPT甲減期是否需要治療尚未達(dá)成一致意見。部分PPT甲減期患者若臨床癥狀較為明顯，可給予必要的干預(yù)治療，目前爭(zhēng)論的焦點(diǎn)主要集中在對(duì)PPT甲減期無臨床不適癥狀的患者是否需要給予干預(yù)治療。2017年ATA及2019年我國指南推薦使用LT4治療PPT甲減期伴TSH水平大于4 mIU/L以及存在明顯臨床不適癥狀的患者，且如果PPT甲減期患者處于哺乳期亦可應(yīng)用行此治療。此外，血清TSH水平持續(xù)升高半年以上者建議應(yīng)用LT4治療。在治療PPT甲減期患者時(shí)LT4具體用量主要與血清TSH水平有關(guān)，一般起始劑量為每天50 μg，后期可根據(jù)血清TSH水平、患者臨床表現(xiàn)變化調(diào)整劑量。通常情況下，使用LT4治療后需每隔1～2個(gè)月復(fù)查一次血清TSH，若TSH水平趨于正常，可于服藥后6～12個(gè)月開始減量，但減量治療并不適用于擬再次妊娠婦女、哺乳期女性以及孕婦。由于PPT疾病屬于自然病程，故是否采取藥物干預(yù)、藥物應(yīng)用劑量主要取決于患者臨床表現(xiàn)以及血清TSH水平變化，故治療期間需密切監(jiān)測(cè)患者甲狀腺功能指標(biāo)變化[18]。

6 預(yù)后及預(yù)防

由PPT引發(fā)的甲狀腺功能異常預(yù)后良好，多數(shù)患者甲狀腺功能可完全恢復(fù)癥狀，但長(zhǎng)期隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)部分PPT婦女存在發(fā)展為永久性甲減的風(fēng)險(xiǎn)，因此必要的隨訪對(duì)PPT患者而言至關(guān)重要。目前臨床建議既往有過PPT病史的女性患者間隔6～12個(gè)月來院復(fù)查血清TSH，可同時(shí)檢測(cè)TPOAb,若發(fā)現(xiàn)患者發(fā)展至甲減應(yīng)立即給予藥物干預(yù)治療。既往有PPT病史，擬再次妊娠者需于妊娠前復(fù)查甲狀腺功能并與妊娠期間密切監(jiān)測(cè)復(fù)查甲狀腺功能。對(duì)于有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠病史、曾患PPT或有PPT家族史的高危人群應(yīng)加強(qiáng)篩查，并建議育齡期婦女行甲狀腺自身抗體篩查。對(duì)于孕婦尤其是在孕早期(T1期，1～12周)應(yīng)加強(qiáng)甲狀腺功能及TPOAb的檢測(cè)，對(duì)于TPOAb陽性的高危人群需于產(chǎn)后3～6個(gè)月密切監(jiān)測(cè)其甲狀腺功能，必要時(shí)復(fù)查TPOAb，若出現(xiàn)異常情況應(yīng)積極給予對(duì)癥治療。對(duì)于妊娠婦女，在孕期應(yīng)全程監(jiān)測(cè)TSH，盡早發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減狀態(tài)，避免造成流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重兒等不良結(jié)局。若發(fā)現(xiàn)TSH升高，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況予以甲狀腺激素替代治療，將TSH控制在2.5 mIU/L以下?？诜S生素D制劑對(duì)甲狀腺自身免疫的婦女有免疫抑制作用，并且可能有助于治療各種自身免疫性甲狀腺疾病，其中包括產(chǎn)后甲狀腺炎[19]。

除此之外，還應(yīng)規(guī)范碘、硒攝入量，對(duì)于甲狀腺自身抗體陽性婦女補(bǔ)碘更應(yīng)個(gè)性化[20]。

7 結(jié) 語

PPT是一種遺傳與環(huán)境因素共同參與的自身免疫性甲狀腺疾病，是妊娠婦女產(chǎn)后常見疾病之一。該病具有典型的雙相期臨床表現(xiàn)，診斷時(shí)應(yīng)注意結(jié)合患者相關(guān)病史，并與產(chǎn)后新發(fā)Graves病、橋本氏病等疾病相鑒別。該病系自限性、暫時(shí)性疾病，且早期癥狀較輕，故甲亢期予以保守治療，通常以β受體阻斷劑對(duì)癥治療，甲減期予以甲狀腺激素替代治療。PPT對(duì)于妊娠結(jié)局及胎兒多有不益，因此，對(duì)于甲狀腺自身抗體陽性及有PPT家族史的產(chǎn)婦，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，避免發(fā)生產(chǎn)科不良事件或誘發(fā)PPT。