氣血并治方治療動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

信琪琪施偉麗王 燕叢偉紅陳可冀

動脈粥樣硬化是血管性疾病的重要病理基礎(chǔ)，動脈粥樣硬化相關(guān)疾病臨床上主要表現(xiàn)為缺血性心臟病、缺血性中風(fēng)和外周動脈疾病，嚴(yán)重危害人類健康，一直是人類疾病死亡的主要原因之一[1]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)運(yùn)用藥物治療和血運(yùn)重建能部分改善動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的病理和功能狀態(tài)，但仍存在若干血運(yùn)重建后慢血流或無復(fù)流、藥物治療的副反應(yīng)以及生活質(zhì)量差等問題。中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢互補(bǔ)的臨床實(shí)踐和研究提示，中醫(yī)藥以整體觀念和辨證論治的治療措施有可能改善這種結(jié)局。

近三十多年以來，活血化瘀臨床和基礎(chǔ)研究是傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)和中西醫(yī)結(jié)合研究中最為活躍的領(lǐng)域之一，對動脈粥樣硬化相關(guān)疾病臨床預(yù)后的改善具有重要的指導(dǎo)意義。臨床和基礎(chǔ)研究均證實(shí)，活血化瘀經(jīng)典復(fù)方血府逐瘀湯對動脈粥樣硬化有確切療效，但由于該復(fù)方組成藥味多、成分復(fù)雜，制約了對其更深入地進(jìn)行開展研究。氣血并治方由血府逐瘀湯精簡化裁而來，由川芎、赤芍、柴胡、枳殼組成，其藥味精簡，主要有效成分明確，多年臨床實(shí)踐證實(shí)其在治療動脈粥樣硬化相關(guān)疾病方面療效顯著，基礎(chǔ)研究也從較深層次揭示了其相關(guān)作用機(jī)制，為活血化瘀方藥治療動脈粥樣硬化相關(guān)疾病提供了更多可靠證據(jù)。

1 中醫(yī)理論

動脈粥樣硬化相關(guān)疾病涉及中醫(yī)“脈痹”“胸痹”“卒心痛”“厥心痛”“頭痛”“眩暈”“中風(fēng)”等范疇。引發(fā)動脈粥樣硬化的因素很多，情志過極，飲食不節(jié)，外邪侵襲均可使人體臟腑功能紊亂，氣血運(yùn)行失常，血瘀痰阻，而痰瘀留而不去阻于血脈，又可致氣血運(yùn)行不暢，因此其病因病機(jī)多為虛、瘀、痰所致，氣血虧虛為其本，痰凝、血瘀為其標(biāo)。中醫(yī)認(rèn)為“氣為血之帥”“氣行則血行”，氣血并治可使血脈通暢，痰瘀消去，目前已成為治療動脈粥樣硬化常用的治法之一[2]。

氣血并治方由川芎、赤芍、柴胡、枳殼組成，方中川芎為君藥，性偏溫，《本草綱目》言川芎為“血中氣藥也”，《神農(nóng)本草經(jīng)》稱其“上行頭目，中開郁結(jié)，下行血海，旁通絡(luò)脈”，可以活血行氣，祛風(fēng)止痛；赤芍為臣，性偏涼，《神農(nóng)本草經(jīng)》稱其“除血痹、破堅(jiān)積寒熱疝瘕、止痛”，可祛瘀通脈，清血分實(shí)熱，制川芎溫燥之性，二者合用有活血行氣，散瘀止痛的功效；柴胡為佐藥，性微寒，《神農(nóng)本草經(jīng)》稱其“主心腹腸胃中結(jié)氣”，可舒肝解郁，調(diào)理氣機(jī)；枳殼為佐藥，性微寒，《藥性論》稱其“治心腹結(jié)氣，兩脅脹虛，關(guān)膈擁塞”，可理氣寬中，行氣祛滯，二者合用有疏肝理氣、暢達(dá)氣機(jī)的功效，全方可活血化瘀、理氣止痛。

2 基礎(chǔ)研究

氣血并治方可抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，氣血并治方抗動脈粥樣硬化可能與幾個(gè)主要環(huán)節(jié)有關(guān)：①降脂抗炎，氣血并治方可顯著降低血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C)、白介素-6(interleukin， IL-6)和白介素(IL-8)，升高高密度脂蛋白膽固醇(highdensity

lipoprotein cholesterol， HDL-C)水平，改善血脂，減輕炎癥反應(yīng)[3-4]。②改善血液流變性，氣血并治方有降低大鼠血液黏度，抑制血小板聚集，降低紅細(xì)胞聚集等作用，其中活血藥對血液流變學(xué)的改善作用明顯[3]。③穩(wěn)定斑塊，氣血并治方可降低纖維帽厚度和脂質(zhì)核心面積比值，減少基質(zhì)金屬蛋白酶-1的表達(dá)，表現(xiàn)出降脂、保護(hù)血管內(nèi)皮、穩(wěn)定斑塊的作用[5]。

氣血并治方的主要有效成分均有抗動脈粥樣硬化的作用。①川芎嗪，川芎嗪有改善微循環(huán)、抗血小板聚集、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡、抗炎、降脂、改善內(nèi)皮功能等作用[6-7]。以Apo E基因敲除(Apo E-/-)小鼠為模型，給予川芎嗪治療2個(gè)月，可顯著降低主動脈斑塊面積、內(nèi)膜/中層厚度，增加血清和主動脈組織超氧化物歧化酶和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶含量，減輕氧化應(yīng)激所致的動脈粥樣硬化[8-9]。②芍藥苷，芍藥苷有降脂、抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗血栓形成、抗動脈粥樣硬化等作用。芍藥苷給藥2個(gè)月后可升高Apo E-/-小鼠的SOD水平，降低TC、TG水平，最終減少腹主動脈脂質(zhì)沉積，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。芍藥苷還能通過抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)表達(dá)進(jìn)而影響其調(diào)控的下游炎性反應(yīng)，抑制細(xì)胞間黏附分子、血管細(xì)胞黏附分子-1、p38絲裂原活化蛋白激酶蛋白表達(dá)[10-12]。③柴胡皂苷，柴胡皂苷有抗炎，抑制心肌脂質(zhì)過氧化損傷，降低血漿TC，促進(jìn)血漿TC代謝的作用。柴胡皂苷可使血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素增加，引起糖皮質(zhì)激素分泌增加，膽汁排出量增加，進(jìn)而使膽汁中膽酸、膽色素、TC濃度下降，柴胡中含有的植物甾醇還能競爭性地抑制外源性TC在腸道吸收，促進(jìn)TC從腸道排出，通過改善脂質(zhì)代謝，防止脂質(zhì)過氧化，抑制炎癥反應(yīng)等途徑防治動脈粥樣硬化[13]。④枳殼總黃酮，枳殼總黃酮有降脂作用，枳殼總黃酮給藥1個(gè)月可降低高脂大鼠血清TC、TG、LDL-C，升高HDL-C，有效改善血脂[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)川芎、赤芍有效成分配伍可延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，機(jī)制可能與抑制斑塊內(nèi)血管新生、調(diào)節(jié)脂代謝、減輕炎癥反應(yīng)等相關(guān)[15]。四味藥聯(lián)合應(yīng)用，理氣活血，效應(yīng)更為全面。

3 臨床研究

目前，氣血并治方的臨床研究主要涉及頸動脈粥樣硬化和周圍血管動脈粥樣硬化病。

3.1 頸動脈粥樣硬化 一項(xiàng)納入100例頸動脈粥樣硬化病人的研究發(fā)現(xiàn)，與西醫(yī)常規(guī)治療(阿司匹林)相比，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予氣血并治方膠囊治療3個(gè)月可升高HDL-C水平，降低TG、LDL-C、超敏C反應(yīng)蛋白水平，抑制血栓素B2合成，升高6-酮-前列腺素F1α水平，改善病人血瘀證積分，與西醫(yī)常規(guī)治療組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且病人血常規(guī)、肝腎功能在治療前后無明顯改變，說明氣血并治方安全有效，其抗動脈粥樣硬化的作用可能與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減輕炎癥，防止血小板聚集和血栓形成有關(guān)[16]。

3.2 周圍血管動脈粥樣硬化疾病 一項(xiàng)觀察了120例下肢動脈硬化閉塞癥股動脈支架植入術(shù)后病人的研究發(fā)現(xiàn)，與西醫(yī)常規(guī)治療相比(阿司匹林、氯吡格雷)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用氣血并治方膠囊治療12個(gè)月后可明顯改善術(shù)后24個(gè)月間歇性跛行和靜息痛，顯著增加踝/肱指數(shù)，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示氣血并治方可明顯提高支架植入術(shù)后血管通暢率，改善肢體缺血癥狀[17]。在頸動脈狹窄病人進(jìn)行支架植入術(shù)后再狹窄的臨床研究中，對照組單用西藥基礎(chǔ)治療(阿司匹林、辛伐他汀、氯吡格雷)，治療組在西藥治療基礎(chǔ)上加服氣血并治方膠囊，發(fā)現(xiàn)氣血并治方可顯著降低術(shù)后12個(gè)月內(nèi)再狹窄發(fā)生率，降低TC和氧化低密度脂蛋白，減少短暫性腦缺血發(fā)作[18]；在動脈硬化閉塞癥病人進(jìn)行股腘動脈旁路術(shù)的臨床研究中，對照組用常規(guī)治療(阿司匹林、華法林)，治療組在常規(guī)基礎(chǔ)上加服氣血并治方，治療3個(gè)月后超聲監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)氣血并治方可提高術(shù)后12個(gè)月人工血管的通暢率，從而緩解肢體缺血癥狀，另外，氣血并治方還能降低間歇性跛行和截肢的發(fā)生率、中醫(yī)證候積分和TC水平，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。

4 問題與展望

動脈粥樣硬化相關(guān)疾病嚴(yán)重危害人類健康，中醫(yī)藥在治療動脈粥樣硬化相關(guān)疾病方面有較顯著的優(yōu)勢，活血化瘀復(fù)方應(yīng)用顯示有較好的應(yīng)用價(jià)值。氣血并治方由活血化瘀經(jīng)典復(fù)方血府逐瘀湯精簡化裁而來，采用指紋圖譜與多指標(biāo)成分含量測定相結(jié)合的方法證實(shí)，氣血并治方中有效成分含量明確，與標(biāo)準(zhǔn)譜圖比較，指紋圖譜相似度在99.0%以上[19]。大量研究證實(shí)，氣血并治方有降脂、抗炎、抗血小板聚集、抗血栓形成、穩(wěn)定斑塊等多靶點(diǎn)作用，可從多個(gè)角度發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。因此，與以往經(jīng)典的活血化瘀復(fù)方血府逐瘀湯相比，氣血并治方藥味精簡，有效成分明確，并有質(zhì)量控制、臨床療效和藥理作用確切，具有更

好的研究和應(yīng)用前景。

有實(shí)驗(yàn)研究表明，氣血并治方具有明確的抗動脈粥樣硬化作用，然而其機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明。近年來發(fā)現(xiàn)血管新生在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起著重要作用，斑塊內(nèi)血管新生可能會導(dǎo)致斑塊的破裂出血[20]，因而研究斑塊內(nèi)血管新生及藥物的干預(yù)作用可能成為動脈粥樣硬化研究的新熱點(diǎn)。此外，內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動脈粥樣硬化的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷后分泌的各種因子與血管新生過程中內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、成管之間的關(guān)系有待更深入地研究，以期為動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的治療提供新的策略和靶點(diǎn)。同時(shí)，盡管現(xiàn)有的氣血并治方的臨床研究證實(shí)其治療動脈粥樣硬化相關(guān)疾病療效較為顯著，但尚缺乏大規(guī)模、高質(zhì)量證據(jù)的臨床研究。深入研究氣血并治方有效成分的作用及機(jī)制，進(jìn)一步開展大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲對照研究，將有助于為氣血并治中藥復(fù)方治療動脈粥樣硬化相關(guān)疾病提供科學(xué)依據(jù)，為抗動脈粥樣硬化藥物的研發(fā)提供新的思路，為客觀評價(jià)此類方藥的臨床療效提供借鑒。