慢性心力衰竭利尿劑抵抗的中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

孟淑華， 魏軍平2， 閻 甡

慢性心力衰竭(CHF)作為多種心血管疾病的嚴(yán)重階段，其患病率逐年增高。利尿劑在CHF的治療中起著重要作用，尤其是在病人存在肺淤血和容量超負(fù)荷情況下，可以有效治療心力衰竭引起的液體潴留，減輕

心臟容量負(fù)荷，改善血流動(dòng)力學(xué)[1]，但是一部分病人在治療過程中發(fā)生了利尿劑抵抗。所謂利尿劑抵抗是指在減輕水腫的治療目標(biāo)尚未達(dá)到之前，利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)[2]。慢性心力衰竭利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制尚未十分明確，一般認(rèn)為其與腎功能不全、腎小管細(xì)胞肥大、藥物之間的相互作用及利尿后鈉潴留等有關(guān)[3]。由于慢性心力衰竭利尿劑抵抗與總病死率、猝死和泵衰竭導(dǎo)致的死亡獨(dú)立相關(guān)[4]，故臨床上十分重視心力衰竭利尿劑抵抗的治療，現(xiàn)就慢性心力衰竭利尿劑抵抗的中西醫(yī)治療做一綜述。

1 生活方式干預(yù)

限鹽限水，禁止從事重體力活動(dòng)。一般要求輕度心力衰竭病人鈉的攝入量應(yīng)控制在2～3 g/d，中至重度心力衰竭病人應(yīng)<2 g/d。對(duì)于低鈉病人者，使用大劑量利尿劑及限鈉后體液潴留仍難以控制的病人，應(yīng)考慮限制液體攝入量<2 L/d。

2 利尿劑的管理策略

容量超載是一個(gè)重要的臨床心力衰竭的管理目標(biāo)，通常處理是使用利尿劑。利尿劑通過影響腎小球?yàn)V過率、腎小管重吸收和分泌功能產(chǎn)生利尿作用。利尿劑有很多種，大體分為袢利尿劑、噻嗪類和噻嗪類樣利尿劑、保鉀利尿劑及加壓素拮抗劑等。綜合考慮各種利尿劑的藥效學(xué)及藥動(dòng)力學(xué)，袢利尿劑已成為大多數(shù)心力衰竭病人利尿治療的首選。合理的利尿劑管理策略對(duì)于治療利尿劑抵抗起著至關(guān)重要的作用。

2.1 增加利尿劑用量 由于袢利尿劑的劑量反應(yīng)曲線和有效閾值曲線很陡峭，故理論上增加利尿劑的劑量不失為是治療利尿劑抵抗的好方法。有研究證實(shí)使用呋塞米>80 mg/d的病人比使用≤80 mg/d的病人在全因死亡及再住院率方面明顯增高[5]。已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，大劑量應(yīng)用利尿劑對(duì)心力衰竭病人預(yù)后不良，故不推薦單純大劑量應(yīng)用一種利尿劑。

2.2 轉(zhuǎn)變利尿劑使用方式 利尿劑的使用方式一般分口服及靜脈注射。在心力衰竭時(shí)，由于胃腸道淤血、腸管水腫等因素，口服利尿劑的吸收速度可能延緩，導(dǎo)致腎臟的峰值藥物濃度不足，而未能達(dá)到最大的利尿效果，采用靜脈給藥則可避免這個(gè)問題。靜脈給藥分為間斷靜脈給藥及持續(xù)靜脈內(nèi)給藥。與傳統(tǒng)的間斷靜脈注射袢利尿劑相比較，持續(xù)泵入利尿劑可在腎小管作用位點(diǎn)持續(xù)保持有效血藥濃度，增強(qiáng)利尿效果，延緩耐受性的產(chǎn)生，避免血管內(nèi)容量波動(dòng)過大，減輕大劑量呋塞米所致的毒副作用[6]。但目前也有研究指出，持續(xù)泵入利尿劑可能會(huì)增加病人的再入院率及死亡率[7]，仍需進(jìn)一步了解持續(xù)泵入利尿劑對(duì)心力衰竭利尿劑抵抗病人的短期和長(zhǎng)期臨床結(jié)果的影響。

2.3 多種利尿劑聯(lián)合應(yīng)用 袢利尿劑與作用于遠(yuǎn)端集合管利尿劑聯(lián)合應(yīng)用能增強(qiáng)利尿效果。首先遠(yuǎn)曲小管利尿劑可預(yù)防或降低利尿劑后鈉潴留發(fā)生的可能性，其次遠(yuǎn)曲小管利尿劑可通過抑制近端小管的鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響袢利尿劑效果，同時(shí)可通過抑制遠(yuǎn)端小管的Na+轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)到抑制肥大增生的遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞的重吸收功能。治療利尿劑抵抗的一個(gè)方法是添加噻嗪類利尿劑協(xié)同袢利尿劑通過“順序性腎單元封鎖”，提高利尿效果，減輕水鈉潴留，但其會(huì)誘導(dǎo)嚴(yán)重低血鉀的風(fēng)險(xiǎn)、低鈉血癥、低血壓及腎功能惡化等，仍需要進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證該療法的安全性和臨床療效[8]。加壓素(VAP)拮抗劑一方面可阻斷外周血管平滑肌細(xì)胞上AVP的血管收縮效應(yīng)，另一方面能抑制集合管上皮細(xì)胞基膜水通道蛋白的聚集來降低集合管重吸收水的能力。加壓素拮抗劑能增加尿量，降低尿液滲透壓，其在心力衰竭利尿劑抵抗的治療中有重要意義，但仍需進(jìn)一步研究。

2.4 利尿劑聯(lián)合其他藥物 利尿劑抵抗涉及復(fù)雜的病理生理機(jī)制，在臨床上除了常規(guī)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑等藥物，還應(yīng)用小劑量多巴胺、高滲鹽水、糖皮質(zhì)激素、重組人腦利鈉肽等聯(lián)合利尿劑治療利尿劑抵抗。其中利尿劑聯(lián)合小劑量多巴胺已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。研究證實(shí)高滲鹽水聯(lián)合利尿劑與單純應(yīng)用利尿劑相比能降低病人體重，縮短住院時(shí)間[ 9]，減少神經(jīng)激素激活[10]和明顯改善腎功能[11]。目前有研究指出潑尼松可以迅速消除心力衰竭利尿劑抵抗病人的體液潴留和改善其臨床癥狀、腎功能[12]，但仍有學(xué)者對(duì)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素持反對(duì)意見，仍需進(jìn)一步臨床研究。汪凜等[13]研究顯示重組人腦利鈉肽可迅速改善心力衰竭癥狀，減少水鈉潴留，緩解利尿劑抵抗，降低再入院率，其作用機(jī)制可能與其利尿協(xié)同作用及神經(jīng)內(nèi)分泌因子拮抗作用相關(guān)。

2.5 超濾 為了緩解液體潴留，尤其是在利尿劑抵抗病人中，可以考慮使用體外超濾。體外超濾可以迅速降低液體超負(fù)荷，改善心臟功能，緩解癥狀，增加利尿，恢復(fù)正常血漿鈉的水平，減少神經(jīng)體液的激活，減少失代償性心力衰竭發(fā)作和因心力衰竭住院[14]。最近有專門針對(duì)亞洲人群的試驗(yàn)證明：超濾是一種有效和安全的治療，可以改善亞洲失代償性心力衰竭病人的健康狀況和利尿劑抵抗[15]。

3 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)學(xué)歷史悠久、源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，在防治心力衰竭利尿劑抵抗方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。心力衰竭利尿劑抵抗是目前心力衰竭治療中的一大難題，中醫(yī)也在積極探索解決之道。

3.1 病名研究 心力衰竭系現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)以病理生理變化為依據(jù)的病名，中醫(yī)傳統(tǒng)文獻(xiàn)中雖無此名稱，但對(duì)其臨床表現(xiàn)、病理變化及治療已早有論述，根據(jù)其臨床特征，一般可歸屬于喘息、水腫、心悸、怔忡、心水等病證范疇。中醫(yī)學(xué)對(duì)心力衰竭的最早描述見于《內(nèi)經(jīng)》，如 《素問·逆調(diào)論篇》：夫不得臥，臥則喘者，水氣之客也；《素問·痹論篇》：“脈痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于心……心痹者，脈不通，煩則心下鼓，上氣而喘，嗌干善噫”；《素問·藏氣法對(duì)論篇》提到“腹大腔腫，喘咳身重”。東漢·張仲景進(jìn)一步提出“心水”的概念。《金匱要略·水氣病脈證并治》：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫。” 《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治篇》曰： “水在心，心下堅(jiān)筑，短氣，惡水不欲飲”；“水停心下，甚者則悸，微者短氣”?！靶乃ァ倍肿钤缫娪凇妒?jì)總錄心臟門》“心衰則健忘，不足則胸腹脅下與腰背引痛，驚悸，恍惚，少顏色，舌本強(qiáng)”。嚴(yán)格地說心力衰竭利尿劑抵抗在中醫(yī)古代文獻(xiàn)中未被系統(tǒng)描述，但其臨床表現(xiàn)胸悶、喘憋、心悸、水腫等本質(zhì)上為心力衰竭癥狀。有待進(jìn)一步挖掘經(jīng)典文獻(xiàn)關(guān)于心力衰竭的治療經(jīng)驗(yàn)，探索心力衰竭利尿劑抵抗的治療方案。

3.2 證治研究 譚春江等[16]觀察心水通膠囊(桂枝、茯苓、太子參、黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸尾)對(duì)慢性心力衰竭病人利尿劑抵抗的臨床治療效果發(fā)現(xiàn)，心水通膠囊對(duì)心力衰竭利尿劑抵抗病人具有明顯的利尿作用，能改善心力衰竭病人的心功能和癥狀，不良反應(yīng)少。于凱成教授發(fā)現(xiàn)利尿劑抵抗病人多以氣陰兩虛為本，標(biāo)可雜加血瘀、痰濁、氣滯等，故擬益氣強(qiáng)心利水方(黃芪、生曬參、炙桑皮、葶藶子、麥冬)以改善病人利尿劑抵抗的現(xiàn)狀，取得很好療效[17]。王俊琴[18]在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上，運(yùn)用益氣溫陽活血利水方(黃芪、附片、肉桂、桂枝、茯苓、豬苓、澤瀉、益母草、郁金、丹參、香附、干姜)進(jìn)行協(xié)同干預(yù)，證實(shí)益氣溫陽活血利水方有助于增加尿排出量，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善預(yù)后。陳少軍等[19]觀察瀉肺利水法(黃芪、太子參、茯苓皮、茯苓、炮附子、桂枝、仙茅、葶藶子、澤瀉、桑白皮、炒棗仁、枳殼、益母草、水紅花子、赤芍、防己)治療慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗的臨床療效，發(fā)現(xiàn)瀉肺利水法可顯著改善慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗病人的臨床癥狀及心功能情況。

4 問題及展望

臨床上，慢性心力衰竭利尿劑抵抗是十分棘手的問題，西醫(yī)雖有不少方法在一定程度上緩解利尿劑抵抗，但其中仍有不少問題，需要進(jìn)一步探討。中醫(yī)藥治療對(duì)于心力衰竭利尿劑抵抗在改善癥狀、提高病人生存質(zhì)量等方面療效獨(dú)特，并且中醫(yī)藥具有多途徑、多靶點(diǎn)、副作用小等特點(diǎn)，所以越來越多地被應(yīng)用于臨床。但目前中醫(yī)臨床研究缺乏以終點(diǎn)事件為療效指標(biāo)的遠(yuǎn)期預(yù)后研究，且缺乏中藥治療心力衰竭利尿劑抵抗的機(jī)制研究。因此，中醫(yī)藥治療心力衰竭利尿劑抵抗應(yīng)做更深入的探討，充分挖掘古代經(jīng)典文獻(xiàn)，利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的技術(shù)手段及研究成果，為臨床實(shí)踐提供理論基礎(chǔ)及科學(xué)依據(jù)。