研究發(fā)現(xiàn)線粒體“黑洞”吞噬與否的抉擇規(guī)律

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員劉興國課題組研究發(fā)現(xiàn)線粒體“黑洞”吞噬與否的抉擇規(guī)律，提出了一種全新的依賴于細胞器拓撲結(jié)構(gòu)的線粒體質(zhì)量控制的選擇策略。相關(guān)研究以《饑餓條件下拓撲結(jié)構(gòu)依賴的線粒體質(zhì)量控制》為題在線發(fā)表于《自噬》（AutoPhagy）。

據(jù)介紹，線粒體，顧名思義，呈現(xiàn)線狀或粒狀，是高度動態(tài)的細胞器。線粒體自噬在發(fā)育、應(yīng)激和病理過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，線粒體如何被識別主要在PINK1/PARKIN和受體介導(dǎo)等分子水平有報道，然而其多層次的選擇過程與機制一直不清楚。

在前期研究中，劉興國等鑒定了線粒體融合的兩種基本模式。除完全融合外，發(fā)現(xiàn)了新型融合方式“kiss-and-run”：兩個線粒體靠近，交換可溶性物質(zhì)再分離，而保持它們原來的形狀不變。病理條件下，劉興國等進一步發(fā)現(xiàn)缺氧/復(fù)氧導(dǎo)致線粒體呈現(xiàn)出一種特殊的線粒體環(huán)狀形態(tài)——donut，并計算了其3D能量控制。然而，線粒體donut拓撲結(jié)構(gòu)的功能目前還不清楚。

通過自噬選擇性清除線粒體是各種生理過程的關(guān)鍵策略，包括發(fā)育、細胞命運決定和應(yīng)激反應(yīng)等。線粒體自噬主要受PINK1/PARKIN和FUNDC1、BNIP3L等受體介導(dǎo)的途徑調(diào)節(jié)，導(dǎo)致受損或不需要的線粒體被自噬體識別，吞噬，然后自噬體與溶酶體融合以降解線粒體。然而，線粒體自噬的多層次機制，特別是選擇過程的基本原理仍然模糊不清。

研究發(fā)現(xiàn)在血清饑餓的脅迫條件下，線粒體會經(jīng)歷拓撲結(jié)構(gòu)變化，轉(zhuǎn)化形成膨脹和donut線粒體。膨脹線粒體丟失線粒體膜電勢并招募PINK1/PARKIN，從而促進其自噬降解；而donut線粒體保持線粒體膜電勢從而抵抗線粒體自噬。膨脹和donut線粒體這兩種線粒體形態(tài)均與線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）或鉀離子通道開放相關(guān)，但程度不同。有趣的是，即使使用化學(xué)藥物使線粒體去極化，donut線粒體仍能抵抗自噬，其雖然仍招募PINK1/PARKIN，但阻止自噬受體CALCOCO2/NDP52和OPTN的募集。

該研究揭示了基于線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)來選擇性控制線粒體質(zhì)量和數(shù)量的新法則，可能在生理、病理、發(fā)育中發(fā)揮重要作用。值得一提的是，線粒體體積的控制因素－離子通道的作用是多方面的：線粒體通透轉(zhuǎn)換孔的短時開放可以調(diào)控表觀遺傳，長時開放可以凋亡，也可以通過線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)調(diào)控選擇性降解的命運。

針對其研究，劉興國形象地指出：仰觀宇宙之大，宏大尺度的黑洞能吞噬一切物質(zhì)；俯察細胞之盛，微小尺度的線粒體“黑洞”能抵抗被吞噬。而在細胞這一小房間里，自噬體如同溪頭臥剝蓮蓬的小兒無賴，以貌取食，挑食而不吃線粒體甜甜圈。