在阿爾茨海默病上賭一把

編譯 胡德良

幾年前在明尼蘇達(dá)州羅切斯特的梅奧診所，分子生物學(xué)家達(dá)倫·貝克（Darren Baker）完成了自己在癌癥和衰老領(lǐng)域的博士后研究。當(dāng)時(shí)，貝克想獲得國家癌癥研究所（NCI）的資助并創(chuàng)建自己的實(shí)驗(yàn)室，但是可能性極小。然而，一個(gè)看似不太可能受到資助的領(lǐng)域——阿爾茨海默病——向他發(fā)出召喚。美國政府已經(jīng)開始加大對神經(jīng)退行性疾病的研究支出，因?yàn)檫@類疾病是美國的第六大致死因素，估計(jì)到2050年美國會有1 400萬名患者。貝克回憶說：“當(dāng)時(shí)就受到激勵想去做一些探索工作?！?/p>

三種疾病資金的對比

NIH大大增加了對三種優(yōu)先考慮的疾病的資助力度。這三種疾病是：癌癥、艾滋病和最近增加的阿爾茨海默病。

NIH對阿爾茨海默病的資助最早可追溯至2008年，其中不包括其他相關(guān)的癡呆癥

貝克的博士后研究主要集中于細(xì)胞衰老，即細(xì)胞老化，當(dāng)時(shí)這還沒有與阿爾茨海默病關(guān)聯(lián)起來。但是，通過基因工程讓老鼠出現(xiàn)類似阿爾茨海默病的癥狀，然后給其注射一種殺死衰老細(xì)胞的藥物，結(jié)果老鼠的記憶喪失減輕，腦部變化減少，而記憶喪失和腦部變化正是這種疾病的特點(diǎn)。2017年，這些數(shù)據(jù)幫助貝克贏得了首筆美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的獨(dú)立研究基金，這筆基金不是來自他一度期望依靠的國家癌癥研究所，而是來自馬里蘭州貝塞斯達(dá)市的國家老齡化研究所（NIA）。目前，貝克在梅奧診所擁有一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，有6名研究人員從事抗衰老和阿爾茨海默病的研究。

NIH希望通過最近對阿爾茨海默病的大量資助吸引一批新的研究人員。多年來，患者權(quán)益倡導(dǎo)者一直在提出這個(gè)問題：隨著美國人口的老齡化，阿爾茨海默病正在造成越來越大的傷害，治療成本迅速上升。這些預(yù)測和“到2025年有效治療阿爾茨海默病”的目標(biāo)促使國會在3年內(nèi)將NIH給阿爾茨海默病及相關(guān)癡呆癥的資助預(yù)算增加到原來的3倍，達(dá)到19億美元。這種猛增的趨勢并未結(jié)束，2019年的兩份NIH支出草案會為該病的研究帶來總數(shù)為23億美元的資助——超過了NIH總預(yù)算的5%。

除了1971年發(fā)起的抗癌戰(zhàn)爭和20世紀(jì)80年代后期對艾滋病研究的資助激增之外，對一種疾病研究的資助增幅如此巨大，在NIH是沒有其他先例的。隨著慷慨資助的到來，運(yùn)營方面的挑戰(zhàn)開始顯現(xiàn)。NIH的工作人員加班加點(diǎn)，努力審查和處理數(shù)千份資助申請，其中也包括2018年4.14億美元的撥款，這筆款項(xiàng)是國會于2018年3月審批通過的，相當(dāng)于NIH一些較小研究所的全部預(yù)算。

國家老齡化研究所負(fù)責(zé)監(jiān)管這筆新基金，所長理查德·霍德斯（Richard Hodes）稱，研究所不僅僅想擴(kuò)大現(xiàn)有的阿爾茨海默病實(shí)驗(yàn)室，還希望從其他領(lǐng)域吸引像貝克這樣的研究人員，帶來新的觀念，而且許多研究人員正在做出回應(yīng)。研究老齡化問題的西雅圖市華盛頓大學(xué)教授馬特·凱伯林（Matt Kaeberlein）說：“為了爭取到這筆基金，幾乎所有我認(rèn)識的人都在他們的資助申請中說到了‘阿爾茨海默病’這個(gè)詞?！?/p>

這筆專用基金的宣傳面臨著一個(gè)棘手的問題。在治療阿爾茨海默病方面，唯一通過審批的藥物不能阻止神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，只能治療該病的癥狀，而且治療效果也不太好。在過去一年中，基于該領(lǐng)域一些假設(shè)（如降低遍布于阿爾茨海默病患者大腦的β-淀粉樣斑塊水平將會阻止該病的發(fā)展等）的幾項(xiàng)主要的臨床試驗(yàn)都失敗了。最近，一種靶向攻擊β-淀粉樣斑塊的抗體在第二階段試驗(yàn)中呈現(xiàn)出較好的結(jié)果。然而，鑒于過去那些受到密切關(guān)注的化合物所遭到的失敗，許多研究人員仍然對此持有懷疑態(tài)度，并希望看到更大規(guī)模的第三階段試驗(yàn)。

美國官員和一些科學(xué)家希望到21世紀(jì)20年代中期能形成一種有效的治療方案，但臨床試驗(yàn)的挫折加劇了人們的擔(dān)憂。紐約市西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院阿爾茨海默病研究員塞繆爾·甘迪（Samuel Gandy）說：“我確信我們無法實(shí)現(xiàn)2025年的目標(biāo)，看來我們的承諾要落空了。”對于把這么多錢僅僅集中于阿爾茨海默病的研究上，有些研究人員也表示出擔(dān)心。加州諾瓦托市巴克老齡化研究所的生物學(xué)家朱蒂·坎皮西（Judy Campisi）想知道，是否應(yīng)該多拿出一些資金來支持基礎(chǔ)研究，對于這樣有針對性的資助，生物醫(yī)學(xué)界“懷有復(fù)雜的心情”。

然而，反對者很少。威斯康星大學(xué)麥迪遜分校生物化學(xué)家羅莎琳·安德森（Rozalyn Anderson）正在研究通過限制猴子的熱量攝入來減緩衰老。目前，她的這項(xiàng)研究工作跟阿爾茨海默病聯(lián)系起來。她說：“從整體上來說，這沒有任何問題，這是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的偉大實(shí)踐——通過增加資助，更廣泛地獲取資源，我們可能會為某個(gè)特定領(lǐng)域的研究帶來重大的創(chuàng)新?！?/p>

華盛頓哥倫比亞特區(qū)老齡化研究聯(lián)盟主席兼首席執(zhí)行官蘇·佩斯欽（Sue Peschin）表示，各種因素綜合起來造成了資助金額的激增。家庭對這種曾經(jīng)隱藏的疾病變得更加公開，倡導(dǎo)者們也變得更加精明。20世紀(jì)90年代末，隨著大規(guī)模的嬰兒潮時(shí)期出生的人口出現(xiàn)老齡化，芝加哥市的阿爾茨海默病協(xié)會和后來的其他團(tuán)體，開始將阿爾茨海默病患者的治療看作是一種迫在眉睫的金融危機(jī)：阿爾茨海默病每年都要花掉醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助部門1 860億美元，到2050年這個(gè)數(shù)字將猛增至7 500億美元。

倡導(dǎo)者們還認(rèn)為，跟癌癥和心臟病等主要疾病殺手相比，美國對阿爾茨海默病提供的資助是不足的。跟艾滋病的投入相比，尤其顯得不足：到目前為止，艾滋病研究領(lǐng)域會得到NIH總預(yù)算10%的固定資助，每年達(dá)到30億美元，然而遭受該病感染的美國人要少得多。倫敦大學(xué)學(xué)院阿爾茨海默病研究人員約翰·哈代（John Hardy）說：“從歷史上來講，神經(jīng)退行性疾病的研究從來都沒有真正享受過同樣力度的資助。從某種意義上來說，這是對該情況的一種矯正?！?/p>

致命的上升

到21世紀(jì)中期，美國阿爾茨海默病的患者人數(shù)可能會達(dá)到1400萬。

這些信息引起了美國立法者的共鳴，其中包括參議員蘇珊·柯林斯（Susan Collins）和時(shí)任眾議員（現(xiàn)任參議員）的愛德華·馬基（Edward Markey），他們于1999年共同創(chuàng)立了阿爾茨海默病國會特別工作組。2011年，兩位立法者共同起草了《國家阿爾茨海默病項(xiàng)目法案》，該法案要求美國制定計(jì)劃，加強(qiáng)研究，改善對阿爾茨海默病及相關(guān)癡呆癥患者的治療。國會通過該法案之后，NIH的上級主管部門——衛(wèi)生與人類服務(wù)部（HHS）制定了雄心勃勃的目標(biāo)，最引人矚目的就是“到2025年，要做到能夠預(yù)防和有效治療阿爾茨海默病”。密蘇里州圣路易斯市華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的大衛(wèi)·霍爾茲曼（David Holtzman）說：“對于這個(gè)期限，一些研究人員心存疑慮，也許大多數(shù)人會覺得這個(gè)目標(biāo)不現(xiàn)實(shí)。”

梅奧診所的羅納德·彼得森（Ronald Petersen）是起草HHS計(jì)劃的顧問委員會主席，他為這項(xiàng)2025年的目標(biāo)辯護(hù)稱：“我們想做出一個(gè)大膽的聲明，而不是‘我們希望能夠取得怎樣的進(jìn)步’，這種希望不會激勵任何人?！?/p>

隨著越來越多的立法者加入其中，2015年國會要求NIH為阿爾茨海默病的研究準(zhǔn)備一份“專業(yè)判斷”的預(yù)算，這也是一份實(shí)現(xiàn)2025年目標(biāo)所需要的愿望清單，該清單會繞過聯(lián)邦預(yù)算程序，直接提交給總統(tǒng)和國會。此前，只有癌癥和艾滋病的研究才能享受這種特殊待遇。

早在2012年，游說便開始取得效果。當(dāng)時(shí)，HHS部長凱瑟琳·西貝利斯（Kathleen Sebelius）召開新聞發(fā)布會，宣布適度增加阿爾茨海默病研究的資助。這引起了一些科學(xué)家的注意，其中包括貝克，他于2015年向國家老齡化研究所提交了資助申請報(bào)告。然而，直到2016年奧巴馬跟立法者達(dá)成一項(xiàng)協(xié)議，取消了聯(lián)邦支出上限之后，對該領(lǐng)域的資助才有了大幅增加，國會提高了NIH的總體預(yù)算。此前，NIH的預(yù)算已有10年保持不變了。在那個(gè)財(cái)政年度，NIH流向阿爾茨海默病研究的資金迅速上升了56%，達(dá)到9.86億美元。正如一個(gè)官員在博客上所說的那樣：國家老齡化研究所在NIH中屬于中等規(guī)模，而且“幾乎是一潭死水”。通過3年的資助增加，該研究所目前已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)镹IH 27個(gè)研究所中的第五大研究機(jī)構(gòu)，總預(yù)算達(dá)26億美元?？铝炙乖诮o《科學(xué)》雜志的一份聲明中說：“我們的持續(xù)投資將為數(shù)百萬遭受阿爾茨海默病影響的家庭帶來利益。”

優(yōu)先資助主題的變化

研發(fā)阿爾茨海默病藥物的研究人員正在選擇β-淀粉樣蛋白和tau蛋白之外的研究對象，這些蛋白曾經(jīng)長期被認(rèn)為是尋求治療方案的關(guān)鍵。下面的條狀圖表明：2008年和2017年，國家老齡化研究所對各種不同研究主題資金投入的百分比。

國家老齡化研究所神經(jīng)科學(xué)部主任埃利澤·馬斯里亞（Eliezer Masliah）說：“這筆突然增加的資助太令人難以置信了！我已經(jīng)在這個(gè)領(lǐng)域工作了30多年，我從來沒有見過這樣的情況，這真是研究阿爾茨海默病的黃金時(shí)代！”

現(xiàn)在，國家老齡化研究所將擔(dān)負(fù)起責(zé)任，研究團(tuán)體也不能浪費(fèi)這筆資金。根據(jù)國家計(jì)劃，NIH每3年會召開一次會議指導(dǎo)阿爾茨海默病的研究工作，并瞄準(zhǔn)最有希望的研究方向。目前，大約有140項(xiàng)治療試驗(yàn)和預(yù)防試驗(yàn)正在進(jìn)行之中，研究人員正在對藥物和鍛煉等預(yù)防性干預(yù)措施進(jìn)行試驗(yàn)。這筆資金支持了一個(gè)致力于新型老鼠研究的聯(lián)盟，這種老鼠經(jīng)過基因工程模擬了阿爾茨海默病常見的晚期情形。其他的資金用于基因編輯技術(shù)研究，通過編輯阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)基因來模擬這種病，這種風(fēng)險(xiǎn)基因源自干細(xì)胞中的神經(jīng)細(xì)胞。

基礎(chǔ)研究人員正在探索新的假設(shè)。國家老齡化研究所最近研發(fā)了一些新的領(lǐng)域，這些研究可能會替代長期以來占主導(dǎo)地位的觀念，如β-淀粉樣蛋白沉積在腦細(xì)胞之外以及tau蛋白“糾纏”于神經(jīng)元之內(nèi)，這些是阿爾茨海默病的關(guān)鍵驅(qū)動因素，也是治療該病的最佳靶標(biāo)。宣傳公告呼吁研究人員要針對探索較少的領(lǐng)域提出申請，如保護(hù)基因的作用是怎樣的，神經(jīng)退行性病變對其他物種有什么樣的影響，代謝變化對阿爾茨海默病可能有怎樣的助推作用。霍德斯說：“這一呼吁使許多人不愿意提交阿爾茨海默病研究基金的申請，部分原因是他們認(rèn)為自己永遠(yuǎn)都不會做得出色，只會是局外人?！弊罱?，在一次參議院的聽證會上，霍德斯指出，在2015年至2017年期間，有452名研究人員獲得了新提供的阿爾茨海默病及相關(guān)癡呆癥的研究資助，其中27%的人像貝克一樣獲得了來自NIH的第一筆獨(dú)立資金，有36%是著名的研究人員，但他們此前從未得到過來自NIH的關(guān)于阿爾茨海默病的研究經(jīng)費(fèi)（然而，一些研究人員曾從阿爾茨海默病基金會得到資助）?；舻滤拐f：“我們不僅僅是重復(fù)那些失敗的試驗(yàn)，我們希望得到不同的結(jié)果?！?/p>

馬斯里亞說，幾年前，NIH用于研究阿爾茨海默病的資金中，大部分用在β-淀粉樣蛋白和tau蛋白研究領(lǐng)域，現(xiàn)在60%多的資金用于轉(zhuǎn)化研究，大約70%的資金用于基礎(chǔ)研究。北卡羅來納州杜克大學(xué)的卡羅爾·科爾頓（Carol Colton）說：“我相信我們會有更多的資金來探索其他的想法?！笨茽栴D正在將炎癥作為阿爾茨海默病的潛在原因進(jìn)行研究。然而，她和其他研究人員補(bǔ)充說道：“一些學(xué)者呼吁重新審視NIH的撥款提議，有時(shí)他們的思想不如國家老齡化研究所的員工那么開放，他們拒絕新領(lǐng)域研究的申請，他們需要轉(zhuǎn)變觀念。”

參議員柯林斯（右）正在訪問一家專門從事癡呆癥護(hù)理的養(yǎng)老院。她曾經(jīng)共同提出一項(xiàng)議案，該議案使阿爾茨海默病的研究成為國家優(yōu)先事項(xiàng)

為了使研究更廣泛，在其他領(lǐng)域已經(jīng)得到NIH資助的研究人員，如果想在自己的研究中加入阿爾茨海默病的研究，國家老齡化研究所會給他們提供1年的補(bǔ)充資助，希望這筆額外的資金能促使更多的申請?zhí)峤簧蟻怼?/p>

目前，跟國家老齡化研究所其他領(lǐng)域的資助相比，申請阿爾茨海默病的研究資助要容易得多：對于2018年阿爾茨海默病的研究資助申請，經(jīng)過同行評審，排名在前28%的申請都得到了資助；對于非阿爾茨海默病的研究資助申請，只有排名前19%的申請才能得到資助。霍德斯說：“不過，消息傳開后，過去幾年中針對阿爾茨海默病研究的高質(zhì)量申請有了大幅增加，因此，爭取資助的競爭仍然很激烈?！?/p>

到目前為止，在國家老齡化研究所受到資助較少的領(lǐng)域，受助者并沒有抱怨，有些人甚至提出，他們正在受益，因?yàn)槔淆g化研究領(lǐng)域的競爭者正在轉(zhuǎn)向?qū)Π柎暮Ｄ〉难芯?。杜克大學(xué)心理學(xué)家、國家老齡化研究所顧問委員會成員特里·莫菲特（Terrie Moffitt）說：“這筆新注入的專用資金能夠增加所有人獲得資助的機(jī)會?！?/p>

國家老齡化研究所的官員表示，該研究所必須要具備創(chuàng)造力才能應(yīng)對申請阿爾茨海默病研究資助的發(fā)展趨勢。2017年夏季，審核資助申請過程中出現(xiàn)了爭先恐后、擁擠不堪的場面。2018年，甚至在還不了解最終預(yù)算是多少的情況下，國家老齡化研究所就早早地要求申請者提交申請，并對同行評審小組做好了安排。特朗普政府于2017年實(shí)施了聯(lián)邦招聘凍結(jié)政策，為審批申請工作增加了壓力。直到最近，NIH的招聘凍結(jié)政策才取消。

NIH科學(xué)評審中心位于馬里蘭州的貝塞斯達(dá)市，由該中心安排同行評審小組對絕大多數(shù)資助申請進(jìn)行評審。評審專家?guī)斓娜藛T數(shù)量是有限的，他們是美國的阿爾茨海默病研究人員，他們本身并不參與資助申請，因此相互之間不存在利益沖突。國家老齡化研究所科學(xué)評審組組長拉米什·維莫里（Ramesh Vemuri）說，國家老齡化研究所安排評審小組時(shí)，也聘用加拿大和歐洲的阿爾茨海默病研究專家。

臨床試驗(yàn)對研究人員來說也不容易。阿爾茨海默病協(xié)會首席科學(xué)官瑪麗亞·卡里羅（Maria Carrillo）說，專注于癡呆癥的臨床研究人員和神經(jīng)病理學(xué)家供不應(yīng)求，國家老齡化研究所正在利用基金來吸引他們。另外一個(gè)棘手的問題是尋找足夠多的臨床試驗(yàn)對象，特別是要尋找那些具有高度患病風(fēng)險(xiǎn)但仍未出現(xiàn)癥狀的人群。一些研究人員認(rèn)為，淀粉樣蛋白分解藥物對于這樣的人群仍有可能奏效。國家老齡化研究所將推出一項(xiàng)在全國招募試驗(yàn)對象的戰(zhàn)略計(jì)劃，其中還包括提高人們對臨床試驗(yàn)的認(rèn)識。2025年目標(biāo)迫在眉睫，這也是推動大規(guī)模研究的動力。卡里羅和其他人員稱，在基于β-淀粉樣蛋白假說的藥物試驗(yàn)即將產(chǎn)生結(jié)果時(shí)，人們樂觀情緒高漲，這時(shí)設(shè)定了該目標(biāo)。但是，甘迪指出，如果患者必須早在癥狀出現(xiàn)之前就開始抗淀粉樣蛋白治療，那么要想看到臨床效果可能需要幾十年的時(shí)間。通過對不同的疾病機(jī)理進(jìn)行研究，在期限之前完成目標(biāo)的可能性將會很小，因?yàn)檫@樣的治療方法還差很遠(yuǎn)。盡管如此，霍爾茲曼還是希望從抗淀粉樣蛋白治療試驗(yàn)中獲得好消息。他說：“某項(xiàng)成果可能會在2025年之前獲批，但這不是最重要的，我希望通過成果獲批使所有的研究人員受到激勵，因?yàn)槲覀儾粌H需要來自NIH的資金，我們還需要制藥行業(yè)的支持?！彼Ｍ灰霈F(xiàn)輝瑞公司那樣的情況（輝瑞公司2018年宣布放棄阿爾茨海默病的研究）。

一些研究人員指出，NIH對其他疾病的“戰(zhàn)爭”也只是取得了部分成效：對艾滋病的資助并沒有導(dǎo)致治愈方案或疫苗的誕生，只是研制出的藥物能使感染艾滋病病毒的患者過上接近正常的生活；對癌癥的資助獲得了一些提高生存率的治療方案，但是癌癥仍然是美國第二大致死因素。

這段歷史讓NIH前院長哈羅德·瓦默斯（Harold Varmus）對2025年的目標(biāo)持有謹(jǐn)慎態(tài)度。他說：“沒有人否認(rèn)對阿爾茨海默病的研究亟須取得進(jìn)展，但是我希望不要對其限定日期?！?/p>

霍德斯承認(rèn)，就像真正的戰(zhàn)爭一樣，同疾病進(jìn)行的戰(zhàn)爭所持續(xù)的時(shí)間可能會比任何人先前想象的時(shí)間，或擔(dān)心將會持續(xù)的時(shí)間還要長。但是，這并不意味著向阿爾茨海默病發(fā)起全面攻勢是錯(cuò)誤的?；舻滤拐f：“如果到2025年還沒有實(shí)現(xiàn)我們想達(dá)到的目標(biāo)，我不會就此作罷，不會以宣布失敗而告終。”