孟魯司特鈉片輔助治療小兒咳嗽變異性哮喘的效果及其對TNF-α、IL-8、免疫功能的影響

肖秋江 王麒鏵

廣東省東莞市虎門醫(yī)院兒科，廣東東莞 523900

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是兒科較為常見的呼吸系統(tǒng)疾病類型之一，也是較為特殊的一類哮喘。CVA患兒通常以反復發(fā)作的咳嗽前來就診，目前的臨床研究顯示，CVA主要表現(xiàn)為氣道高反應性，且治療后有可能反復發(fā)作，對患兒的學習和生活造成較大影響[1]。目前臨床常用的治療方法及原則參考哮喘的治療，常用控制藥物有糖皮質(zhì)激素、白三烯拮抗劑及H1受體拮抗劑等[2]。有研究表明孟魯司特對CVA患兒有較好的輔助治療效果[3]，但目前國內(nèi)對此種治療方式對患兒免疫功能的影響研究較少，故本研究通過對治療后患兒免疫功能及療效方面的研究，對孟魯司特的輔助治療效果進行進一步評價，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年5月～2018年4月于我院兒科確診并接受治療咳嗽變異性哮喘的患兒，所有患兒均符合：（1）癥狀及輔助檢查符合CVA診斷標準[4]；（2）年齡3～16歲；（3）首次診斷CVA且本次治療前未接受其他CVA治療；（4）檢查未發(fā)現(xiàn)其他類型可導致患兒慢性咳嗽的呼吸系統(tǒng)慢性疾?。唬?）患兒監(jiān)護人簽訂知情同意書。排除：（1）慢性全身性疾?。唬?）先天生理及精神缺陷；（3）治療前半年有糖皮質(zhì)激素及其他哮喘控制類藥物服用史。符合上述條件病報醫(yī)院倫理委員會審核通過后納入，共計納入90例CVA患兒。而后隨機將兩組患兒分為實驗組（n=45）和對照組（n=45），兩組患兒一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 方法

兩組患兒入院后均常規(guī)采用抗感染、低流量吸氧以及平喘治療，對照組在此基礎上霧化吸入布 地 奈 德 懸 液（AstraZeneca Pty Ltd，Australia，H20140475，規(guī)格：1mg/支）1.0～ 2.0mg，待病情緩解后減量至0.5～1.0mg，治療結束后清理口腔，避免口咽部藥物殘留。實驗組在對照組基礎上加服孟魯司特鈉咀嚼片（四川大冢制藥有限公司，H20064828，規(guī)格：1mg/片）1次/日，其中 6歲以下患兒4mg/次，7～16歲患兒5mg/次，治療持續(xù)12周。

肺功能檢測依托于比特勒BTL-08肺功能測量儀。抽取患兒靜脈血，分離后取血清，選擇EISA檢測法檢測患兒TNF-α、IL-8、IFN-G、IgA及IgE，采用的儀器為日立Hitachi7180型全自動生化儀，所有檢測試劑盒均由北京奧維亞生物技術有限公司生產(chǎn)。

1.3 觀察指標及療效評價標準

治療結束后對比兩組患兒咳嗽緩解及消失時間和兩組患兒治療后不良反應。治療前后分別比較兩組患兒治療效果、肺功能（FEV1，PEF，F(xiàn)EV1/FVC）、血清炎性因子（TNF-α、IL-8）及免疫功能（IFN-G、IgA、IgE）。

通過癥狀積分判斷兩組患兒治療效果[5]。0分：未發(fā)現(xiàn)咳嗽；1分：清醒時或入睡前輕微咳嗽；2分：咳嗽造成患兒蘇醒≤2次/晚；3分：咳嗽導致患兒蘇醒≥3次/晚；4分：夜間發(fā)生超過10min的持續(xù)性咳嗽≥3次；5分：咳嗽導致患兒難以入睡。

表1 兩組患兒一般情況比較

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后癥狀評分比較

兩組患兒治療前癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患兒治療后癥狀評分均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；實驗組患兒治療后癥狀評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05），見表 2。

表2 兩組患兒治療前后癥狀評分比較（±s，分）

組別 n 治療前 治療后 t P實驗組 45 2.94±0.63 0.71±0.24 22.189 0.001對照組 45 2.97±0.79 1.16±0.33 14.181 0.001 t 0.199 7.397 P 0.842 0.007

2.2 兩組患兒治療后咳嗽消緩解及消失時間比較

實驗組患兒治療后咳嗽緩解及消失時間均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒治療后咳嗽緩解及消失時間比較（±s，d）

組別 n 咳嗽緩解時間 咳嗽消失時間實驗組 45 5.46±1.43 8.35±2.02對照組 45 9.84±2.12 15.97±2.76 t 11.489 14.495 P 0.001 0.001

2.3 兩組患兒治療前后肺功能比較

兩組患兒治療前FEV1，PEF及FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計學意義（t=1.027，0.037，1.365，P＞0.05）；兩組患兒治療后FEV1，PEF及FEV1/FVC明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），實驗組患兒治療后FEV1，PEF及FEV1/FVC明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t=6.365，4.736，5.173，P ＜ 0.05），見表 4。

表4 兩組患兒治療前后肺功能比較（±s）

表4 兩組患兒治療前后肺功能比較（±s）

注：與實驗組比較#P＜0.05；與治療前比較*P＜0.05

組別 n FEV1（L） PEF（L） FEV1/FVC（%）實驗組 45 治療前 1.30±0.19 3.17±0.44 72.37±1.98治療后 1.67±0.23* 3.89±0.51* 84.09±2.37*t 6.986 4.083 7.897 P 0.018 0.034 0.001對照組 45 治療前 1.26±0.21 3.18±0.41 73.07±1.99治療后 1.43±0.12#* 3.53±0.44#* 78.12±2.43#*t 5.634 5.783 6.978 P 0.021 0.019 0.009

2.4 兩組患兒治療前后血清炎性因子及免疫功能比較

兩組患兒治療前TNF-α、IL-8、IFN-G、IgA及 IgE比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=0.962，0.563，0.347，1.098，1.126，P ＞ 0.05）；兩組患兒治療后TNF-α及IL-8及IgE明顯下降，IFN-G、IgA明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），實驗組患兒治療后TNF-α及IL-8及IgE明顯低于對照組，而IFN-G、IgA則高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t=19.963，4.097，9.135，6.312，14.134，P ＜ 0.05），見表5。

表5 兩組兩組患兒治療前后血清炎性因子及免疫功能比較（±s）

表5 兩組兩組患兒治療前后血清炎性因子及免疫功能比較（±s）

注：與實驗組比較#P＜0.05；與治療前比較*P＜0.05

組別 n TNF-α（ng/L）IgE（Iu/mL）實驗組 45 治療前 1217.44±204.37 107.43±54.24 632.26±38.27 0.44±0.16 1579.28±184.24治療后 449.43±45.15* 61.73±23.16* 839.23±51.34* 0.86±0.29* 714.36±53.47*t 57.987 31.573 17.535 7.198 43.237 P 0.001 0.001 0.001 0.009 0.001對照組 45 治療前 1269.39±218.35 105.36±57.39 619.83±40.34 0.46±0.14 1603.17±194.54治療后 795.45±69.05#* 75.53±24.17#* 723.53±48.24#* 0.68±0.17#* 1032.44±79.33#*t 41.738 21.018 9.735 5.198 17.983 P 0.001 0.001 0.002 0.029 0.001 IL-8（ng/L）IFN-G（ng/mL）IgA（g/L）

2.5 兩組患兒治療后不良反應情況比較

兩組患兒治療后均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應。

3 討論

CVA由于誘因較為常見，且病情反復，尤其是檢查手段及醫(yī)生經(jīng)驗匱乏常常導致誤診或漏診[6]。而臨床研究顯示，約27%～34%慢性咳嗽患兒的基礎疾病為CVA，且在未及時治療的CVA患兒約1/3在發(fā)病后2年的隨訪中進一步發(fā)展為支氣管哮喘[7]。目前臨床上認為CVA主要是由于多種炎性細胞參與的慢性變態(tài)性炎癥引起的氣道高反應行所致，其主要癥狀較支氣管哮喘輕，主要原因是由于單純氣道高反應性不會引起狹窄，故而僅發(fā)生持續(xù)及反復咳嗽的癥狀[8]。

目前臨床上控制CVA癥狀的主流藥物為糖皮質(zhì)激素，其主要作用機理是通過抑制炎性介質(zhì)生成和釋放，減少炎性細胞在氣道聚集，同時增強氣道平滑肌細胞中的β2受體，進一步緩解氣道的高反應性[9]。而孟魯司特鈉作為目前臨床上常用的強效白三烯受體拮抗劑，通過特異性結合白三烯受體，阻斷其發(fā)揮生物特性路徑的同時，還能抑制體內(nèi)嗜酸性及嗜堿性粒細胞的成熟，從而達到減少氣道炎性細胞的目的，進一步緩解氣道炎性反應[10]，而目前臨床上對于其輔助糖皮質(zhì)激素治療CVA患兒的體內(nèi)炎性因子及免疫學因子的具體影響的研究還相對較少，故本研究通過對此種方式治療后患兒的效果及體內(nèi)炎性因子及免疫學因子改變情況的研究，為臨床CVA治療提供實驗數(shù)據(jù)。

研究結果顯示，治療后實驗組患兒肺功能改善情況明顯優(yōu)于對照組，這一結果表明，孟魯司特鈉輔助治療CVA的效果較好，能有效改善患兒的肺功能，其主要原因還是由于孟魯司特鈉能夠有效的緩解氣道炎癥，從而進一步降低氣道的高反應性，促使患兒氣道對外界刺激的反應閾值提高，從而有效的改善患者肺功能，這與劉光炯等人的研究結果相符[11]。而本次研究中對于兩組患兒治療前后的癥狀評分也證明了這一點。

研究中發(fā)現(xiàn)，治療后研究組患兒炎性因子TNF-α及IL-8明顯低于對照組，而臨床上有研究表明，CVA發(fā)作時體內(nèi)的TNF-α含量明顯升高，而TNF-α升高又會引起肺組織的炎性次聯(lián)反應，導致癥狀加重[12]；IL-8作為體內(nèi)重要的非特異性炎性因子，能參與到氣道炎性反應中，研究提示IL-8水平與病情成正相關[13]。孟魯司特鈉通過降低氣道炎性水平，抑制體內(nèi)TNF-α及IL-8的釋放，避免上述兩種因子升高引起的氣道炎癥，從而使患者癥狀得到進一步的緩解。

而本次研究中針對免疫學因子的研究顯示實驗組患兒治療后IgE明顯低于對照組，而IFN-G、IgA則高于對照組，有研究表明，IgE參與到氣道炎癥反應中，能提升局部毛細血管的通透性，從而導致氣道水腫，進一步加重癥狀，孟魯司特鈉能夠有效的緩解氣道局部的炎癥反應，從而輔助糖皮質(zhì)激素進一步控制氣道IgE的含量[14]，與此同時還能通過免疫應答機制提升患者體內(nèi)FN-G、IgA含量，進一步提升患者免疫力[15]，使患者癥狀能夠得到較為快速的恢復，研究中的兩組患者咳嗽緩解及消失時間也從側面證明了這一點。

綜上所述，孟魯司特鈉輔助治療小兒CVA，在控制體內(nèi)炎性因子釋放的同時，進一步增強患者免疫力，能有效的縮短患者癥狀好轉時間，同時提升疾病治療效果，且安全性也較好，可以在臨床上推廣應用。