阿帕替尼治療晚期胃癌的療效預(yù)測研究

涂淑嬛 吳昌平（通訊作者） 王純

（1蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤科 江蘇 常州 213003）

（2江蘇省人民醫(yī)院溧陽分院腫瘤科 江蘇 溧陽 213300）

小分子酪氨酸酶抑制劑阿帕替尼特異性靶向血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2），抑制腫瘤血管生成從而發(fā)揮抗腫瘤作用，已獲批三線治療晚期胃癌。本研究對接受阿帕替尼治療的晚期胃癌患者進行回顧性分析，探討阿帕替尼治療晚期胃癌的臨床療效，尋找潛在的療效預(yù)測因子。

1.資料與方法

1.1 一般資料

本研究共收集于2014年10月至2017年10月期間在蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院接受阿帕替尼治療的晚期胃癌患者87例 。所有患者均為Ⅳ期胃癌，存在可測量靶病灶，至少接受過一個周期（28天）的阿帕替尼治療。

1.2 治療方法

所有患者接受阿帕替尼單藥或聯(lián)合治療至少1周期。藥物劑量在治療期間可根據(jù)患者耐受情況及不良反應(yīng)進行調(diào)整。

1.3 療效評估

服藥1周期后觀察療效。根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估臨床療效。根據(jù)CTCAE v4.0.3標(biāo)準(zhǔn)評估用藥后不良事件。研究終點為總生存期（overall survival time，OS）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。OS用以評估遠(yuǎn)期療效，DCR用以評估近期療效。

1.4 預(yù)測因子

應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。采用Kaplan-Merier法計算中位OS。采用Log-rank檢驗及χ2檢驗分別比較單因素組間OS和DCR的差異。采用Cox多元回歸模型及二元Logistic回歸模型分析行多因素分析分別篩選OS和DCR的獨立預(yù)后因子。P＜0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 臨床療效與安全性

隨訪截止至2017年12月31日，中位OS為5.00月（95%CI 1.00～18.70月），DCR為37.9%。最常出現(xiàn)的藥物不良事件為手足綜合征（56.3%）、納差乏力（56.3%）、高血壓（43.7%）、蛋白尿（32.2%）、肝功能異常（25.3%）、出血（12.6%）和腹瀉（9.2%）。藥物不良事件大多數(shù)可耐受或通過對癥治療緩解。

2.2 阿帕替尼治療晚期胃癌的療效預(yù)測研究

對患者的基線特征及治療后出現(xiàn)的相關(guān)不良事件進行單因素分析。取胃癌常見預(yù)后因素及經(jīng)組間分析存在統(tǒng)計學(xué)差異的單因素進一步行多因素分析。結(jié)果顯示，治療后出現(xiàn)高血壓（HR 0.247，95%CI 0.108～0.567；P=0.001）、手足綜合癥（HR 0.399，95%CI 0.177～0.900；P=0.027）、腹瀉（HR 0.135，95%CI 0.034～0.541；P=0.005）和蛋白尿（HR 0.306，95%CI 0.133～0.705；P=0.005）不良事件為OS的獨立預(yù)后因子，預(yù)示著更長的生存獲益。治療后出現(xiàn)手足綜合癥（OR 0.061，95%CI 0.008～0.441；P=0.006）和蛋白尿（OR 0.131，95%CI 0.020～0.882；P=0.037）不良事件為DCR的獨立預(yù)后因子，預(yù)示著更好的疾病控制率。

3.討論

阿帕替尼特異性靶向血管生成通路中重要信號分子VEGFR-2，抑制腫瘤增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。Ⅲ期臨床試驗[1]顯示，阿帕替尼三線治療晚期胃癌可顯著提高中位OS及DCR（6.5 vs 4.7月，P=0.0156；42.05% vs 8.79%，P＜0.001）。在實際臨床工作中，因晚期胃癌患者體質(zhì)往往較差、個體間治療需求不同，越線治療常見，且治療劑量往往低于臨床試驗劑量。在此背景下，本研究中OS仍能達(dá)到5.00月，DCR達(dá)到37.9%，顯示了阿帕替尼良好的臨床療效。

Ⅲ期臨床試驗及本研究均顯示阿帕替尼治療晚期胃癌的DCR僅40%左右，可見并非所有患者都能從治療中得到獲益，同時考慮到晚期患者的生存質(zhì)量及靶向藥物較高的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，本研究著重探討了藥物的療效預(yù)測因子以期篩選治療優(yōu)勢人群。血管生成是一個復(fù)雜的生理過程，腫瘤的異質(zhì)性、不同的治療方案也可能導(dǎo)致了生物標(biāo)志物的差異。目前尚未發(fā)現(xiàn)明確的、可重現(xiàn)的血液或組織生物標(biāo)志物能夠預(yù)測抗血管生成藥物的療效。但幾項針對貝伐珠單抗的研究[2-4]顯示，高血壓和蛋白尿可能預(yù)測其治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效。Fan[5]等報道高血壓是阿帕替尼治療晚期乳腺癌無進展生存期和臨床獲益率的獨立預(yù)后因子。Liu等[6]報道抗血管生成不良事件的早期存在可能是阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性胃癌的潛在療效標(biāo)志物。與上述研究結(jié)果相仿，本研究提示藥物不良事件可能是阿帕替尼治療晚期胃癌的療效預(yù)測因子，預(yù)示著更長的總生存期和更好的疾病控制率。故筆者建議在阿帕替尼治療過程中密切隨訪不良事件的發(fā)生情況，在不良事件能夠有效控制的前提下盡量不要中斷治療。