結(jié)核性腦膜炎臨床治療的研究進展

邵玲玲 段鴻飛

結(jié)核病是一個全球性健康問題，據(jù)統(tǒng)計，2017年全球的結(jié)核病潛伏感染人群約為17億，潛伏感染率為23%，新發(fā)結(jié)核病患者約1000萬例，結(jié)核病發(fā)病率為133/10萬[1]。而在活動性結(jié)核病患者中，最嚴(yán)重的類型是結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)，死亡率可達(dá)26.8%，死亡多發(fā)生在患病最初的6個月，具有很高的致死、致殘率[2]。研究表明TBM開始治療時期不同，病死率則明顯不同，早期治療病死率為9%，中期為25%，晚期為73%[3]?？梢姡缙谠\斷及治療對改善TBM患者的預(yù)后十分重要。筆者主要對近年來TBM患者治療的研究進展進行綜述和總結(jié)，以期對以后的治療提供指導(dǎo)。

結(jié)核性腦膜炎的化學(xué)治療

目前普遍應(yīng)用的TBM化療方案是WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]，具體為：2個月強化治療階段(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇)，續(xù)之以10個月鞏固治療階段(異煙肼及利福平)；整個治療過程中需聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素治療。所推薦的治療方案和肺結(jié)核相同，但由于血腦屏障的存在，有些化療藥物并不能達(dá)到有效的殺菌濃度。比如，利福平并不能很好的通過血腦屏障，其所達(dá)到的腦脊液藥物濃度僅為血藥濃度的10%～20%；即使有炎癥的病變，乙胺丁醇也很少能夠通過血腦屏障[5]。

由于以上因素，WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案一直備受爭議。已有研究表明，在兒童TBM的治療中，高劑量化療藥物可以使患者明顯獲益。藥代動力學(xué)研究顯示，在兒童TBM患者中，只有利福平用藥達(dá)到口服30 mg/kg或者靜脈滴注15 mg/kg，才能使腦脊液中藥物達(dá)到殺菌濃度[6]。

基于兒童TBM治療的經(jīng)驗， 2013年在印度尼西亞進行了一項前瞻性隨機開放對照的Ⅱ期臨床試驗[7]，共60例患者參與本次研究，所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)異煙肼、吡嗪酰胺及輔助糖皮質(zhì)激素治療，聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物治療14 d，隨后均采用標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案，包括31例患者接受利福平450 mg口服(其中12例聯(lián)合750 mg乙胺丁醇口服、10例聯(lián)合400 mg莫西沙星口服、9例聯(lián)合800 mg莫西沙星口服)和29例患者接受利福平600 mg靜脈滴注(其中10例聯(lián)合750 mg 乙胺丁醇口服、9例聯(lián)合400 mg莫西沙星口服、10例聯(lián)合800 mg莫西沙星口服)。研究發(fā)現(xiàn)：靜脈滴注高劑量利福平患者，6個月死亡率明顯低于常規(guī)劑量組(35%和66%)，而使用莫西沙星對患者死亡率無明顯影響。這一研究結(jié)論為高劑量利福平治療TBM提供了依據(jù)。

但隨后在越南進行的臨床試驗卻并未發(fā)現(xiàn)高劑量利福平與臨床預(yù)后的相關(guān)性[8]。這是一個隨機雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，共有817例患者參與此項研究，研究高劑量利福平聯(lián)合左氧氟沙星方案(408例)與標(biāo)準(zhǔn)TBM治療方案(409例)在預(yù)后方面的區(qū)別，強化治療方案在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上前8周應(yīng)用15 mg/kg利福平聯(lián)合20 mg/kg左氧氟沙星。研究發(fā)現(xiàn)：除了異煙肼耐藥的患者，強化治療方案生存率與標(biāo)準(zhǔn)治療方案生存率在整體人群或其他分層亞組方面并沒有明顯不同，也就是說強化治療方案并不能改善TBM患者生存率；但在不良反應(yīng)方面，強化治療方案卻明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，比如更高的癲癇和視力損傷發(fā)生率、更高的3級以上膽紅素升高和低鈉血癥發(fā)生率等[8]。

臨床中經(jīng)常將氟喹諾酮類藥物用于TBM的治療，認(rèn)為此類藥物可以改善患者預(yù)后，但近期一項關(guān)于氟喹諾酮類藥物對TBM治療影響的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，無論將氟喹諾酮類藥物應(yīng)用于標(biāo)準(zhǔn)治療方案或強化治療方案，均不能明顯改善患者臨床生存率；應(yīng)用氟喹諾酮類藥物替代標(biāo)準(zhǔn)治療方案中的乙胺丁醇或利福平，臨床均未顯示明顯獲益[9]。

分析上述研究可以得出，強化利福平治療方案及應(yīng)用氟喹諾酮類藥物并不能明確改善TBM患者預(yù)后，且有可能增加藥物不良反應(yīng)，對于這一問題，仍需要大規(guī)模樣本和對患者進行更精細(xì)的分層研究加以深入探索。

而耐藥TBM具有較高的死亡率，治療除遵守耐藥結(jié)核病治療的基本原則外，應(yīng)同時考慮以下特性[10]：(1)藥物的腦膜通透性。根據(jù)藥物腦膜通透能力的差異，可以把抗結(jié)核藥物分為以下幾種：①腦膜通透性極好。指腦脊液藥物濃度達(dá)到血漿藥物濃度的80%以上，包括異煙肼、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺等。②腦膜通透性好。指腦脊液藥物濃度達(dá)到血漿藥物濃度的60%～80%，包括左氧氟沙星、環(huán)絲氨酸、利奈唑胺。③腦膜通透性中等。指腦脊液藥物濃度達(dá)到血漿藥物濃度的40%～60%，包括莫西沙星等。④腦膜通透性一般。指腦脊液藥物濃度達(dá)到血漿藥物濃度的20%～40%，包括卡那霉素等。⑤腦膜通透性差。指腦脊液藥物濃度小于血漿藥物濃度的20%，如對氨基水楊酸等藥物。此外，不同報道顯示有些藥物的藥物濃度介于以上標(biāo)準(zhǔn)之間，如利福平的藥物濃度介于腦膜通透性差至中等間。目前研究顯示，貝達(dá)喹啉、德拉馬尼對耐藥肺結(jié)核的療效較好，但通過血腦屏障的能力較差，用于TBM的治療價值有限[11-13]。(2)腦脊液藥物濃度與最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)的比值。該比值>1的藥物包括異煙肼、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、莫西沙星、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸和利奈唑胺；該比值≤1的藥物包括利福平、乙胺丁醇、阿米卡星等藥物。

盡管近年來科學(xué)家對TBM的化學(xué)治療進行了一系列探索，但是，強化利福平治療方案及應(yīng)用氟喹諾酮類藥物治療并不能改善患者預(yù)后，耐藥TBM的治療缺乏具有良好腦膜通透性的藥物，未來TBM的治療應(yīng)建立在對藥物代謝基因型和耐藥結(jié)核病的更敏感檢測等的基礎(chǔ)上，才有可能改善患者預(yù)后。

結(jié)核性腦膜炎的輔助治療

即使應(yīng)用最強的化學(xué)治療方案，TBM仍具有很高的死亡率。其中一個重要的原因是結(jié)核分枝桿菌顱內(nèi)感染致炎性滲出物產(chǎn)生，阻塞腦脊液循環(huán)，炎癥因子破壞血管內(nèi)膜，引起顱內(nèi)高壓、腦細(xì)胞水腫、缺血缺氧及腦梗死等，最終致患者臨床死亡。故臨床中TBM的輔助治療也顯得尤其重要，常用的輔助治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、阿司匹林及免疫調(diào)節(jié)劑等。

一、糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素因具有較強的抗炎作用而用于TBM的治療。2004年Thwaites等[14]在越南進行了隨機、安慰劑對照的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素能明顯降低TBM患者死亡率，但并不降低致殘率。該研究是TBM治療史上標(biāo)志性的研究，確立了糖皮質(zhì)激素在TBM治療中的重要作用。2016年加拿大研究人員對所有發(fā)表的關(guān)于糖皮質(zhì)激素對TBM方面的研究進行系統(tǒng)性回顧及Meta分析，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素至少在短時間內(nèi)可明顯降低HIV陰性患者的死亡率，但不降低TBM患者致殘率[15]。

糖皮質(zhì)激素可以降低顱壓、改善顱內(nèi)血管炎，降低TBM患者腦缺血發(fā)作，但Thwaites等[16]的研究顯示，使用地塞米松并不能降低患者腦梗死的發(fā)生率，Tobin等[17]推測不同患者對糖皮質(zhì)激素治療的效果不同。多數(shù)結(jié)核病并非由免疫缺陷引起，而是由于免疫平衡的動態(tài)平衡被破壞，出現(xiàn)免疫反應(yīng)不足或過度免疫所致。研究發(fā)現(xiàn)編碼白三烯A4水解酶(leukotriene A4 hydrolase, LTA4H)基因的多態(tài)性，能調(diào)節(jié)促炎癥類二十烷酸和抗炎癥類二十烷酸的平衡，決定腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的表達(dá)水平，因而影響動物和人類對結(jié)核分枝桿菌的易感性[18]。在石斑魚模型中發(fā)現(xiàn)，如果LTA4H基因型為TT純合子，會產(chǎn)生LTA4H的高表達(dá)和過度的炎癥反應(yīng)；如果LTA4H基因型為CC純合子，會產(chǎn)生LTA4H的低表達(dá)和炎癥反應(yīng)不足；而基因型為CT雜合子，會產(chǎn)生適度的炎癥反應(yīng)，且能控制感染[17]。有一項182例越南TBM患者的研究也證實了這一觀點，研究發(fā)現(xiàn)未接受地塞米松治療的患者，LTA4H基因型為CT雜合子者表現(xiàn)出明顯的生存優(yōu)勢，而應(yīng)用地塞米松治療的患者中，受益人群LTA4H主要基因型是TT純合子[18]。在此基礎(chǔ)上，兩項臨床研究探索了LTA4H基因型對糖皮質(zhì)激素治療TBM生存率方面的影響。在越南的研究發(fā)現(xiàn)，與LTA4H基因型為TT的患者相比，基因型為CC的患者早期死亡率更高[19]。而印度尼西亞的一項研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整一些相關(guān)因素后，并未發(fā)現(xiàn)LTA4H基因型與臨床死亡率相關(guān)[20]。Heemskerk等[21]分析上述研究結(jié)果，認(rèn)為環(huán)境因素可能也影響基因型的表達(dá)，而且LTA4H基因型表達(dá)很可能不是單核苷酸決定的[22]。據(jù)此推測，在TBM患者中，糖皮質(zhì)激素治療可能更能使過度炎癥反應(yīng)的TBM患者獲益，對低炎癥反應(yīng)的患者可能有害。因此，還需要建立基因型分組研究，探索確定能通過糖皮質(zhì)激素治療獲益的人群。

二、阿司匹林

缺血性腦卒中是TBM致殘最常見的原因，主要是由于炎性滲出物阻塞腦脊液回流、炎癥因子破壞血管內(nèi)膜等，造成腦細(xì)胞水腫、顱內(nèi)動脈炎及腦梗死等，最終致缺血性腦卒中。據(jù)統(tǒng)計，TBM患者顱腦CT發(fā)現(xiàn)卒中者占17%～64%，顱腦MRI發(fā)現(xiàn)卒中者占45%～50%[23]。阿司匹林具有抗血小板聚集、抗血栓形成的作用，可以通過抑制促炎癥反應(yīng)的類二十烷酸和TNF-α來減輕結(jié)核分枝桿菌所引起的炎癥反應(yīng)。印度的一項研究顯示，將118例接受標(biāo)準(zhǔn)治療的TBM患者隨機分為兩組，一組每日服用150 mg阿司匹林，另一組不服用阿司匹林，發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林組缺血性腦卒中發(fā)生率和死亡率均有降低[24]。另一項在南非的研究顯示，將146例診斷為TBM的患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上隨機分為3組，安慰劑組(50例)、低劑量阿司匹林組(75 mg/d，47例)和高劑量阿司匹林組(100 mg/d，49例)，發(fā)現(xiàn)使用低劑量阿司匹林并不能改善患者的生存率，但高劑量阿司匹林組新發(fā)偏癱的比率較低[25]。從以上研究可以得知，阿司匹林明顯使TBM患者獲益，盡管這些小樣本研究不足以修訂指南，但提示阿司匹林用于TBM治療具有潛在的價值。

三、免疫調(diào)節(jié)劑

當(dāng)TBM并發(fā)結(jié)核瘤或結(jié)核性腦膿腫時，可選擇應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑，因為這種現(xiàn)象通常被認(rèn)為是由免疫調(diào)節(jié)異常所致，其中重要的免疫調(diào)節(jié)因子為TNF-α。TNF-α不僅對結(jié)核病免疫功能起著重要作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中TNF-α可介導(dǎo)發(fā)熱反應(yīng)，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，促進其他細(xì)胞因子釋放，增加血腦屏障通透性等。研究表明，TNF-α的拮抗劑(沙利度胺)較糖皮質(zhì)激素更能有效地控制炎癥反應(yīng)，可能對TBM難治性患者具有一定作用,其機制是促進γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)和白細(xì)胞介素-12(interleukin-12，IL-12)等炎性T細(xì)胞 (inflammatory T cell，T1)細(xì)胞因子分泌，減輕顱內(nèi)炎癥[26]。

沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，最早應(yīng)用于麻風(fēng)病的治療，近年來發(fā)現(xiàn)具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，可應(yīng)用于TBM的治療。目前臨床研究顯示沙利度胺可能至少在2個方面具有一定作用：(1)結(jié)核性腦膿腫和視交叉受累的TBM患者的治療。腦膿腫患者化學(xué)治療效果欠佳，英國胸科協(xié)會曾建議可考慮手術(shù)治療。Schoeman等[27]報道了3例頑固性顱內(nèi)腦膿腫和1例由于蛛網(wǎng)膜炎導(dǎo)致失明的患者，在使用沙利度胺前已接受2～7個月抗結(jié)核藥物和糖皮質(zhì)激素治療，仍出現(xiàn)意識障礙、肢體癱瘓或失明等癥狀，但經(jīng)過4～9個月的沙利度胺治療，患者癥狀均有不同程度好轉(zhuǎn)，且未出現(xiàn)沙利度胺相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。Schoeman等[28]報道了4例TBM患者因視交叉蛛網(wǎng)膜炎引起失明的患者，使用了3～8個月的沙利度胺后視力改善。(2)顱內(nèi)結(jié)核瘤的治療。Roberts等[29]報道了2例TBM所致視力下降、肢體癱瘓患者，影像學(xué)檢查考慮為顱內(nèi)結(jié)核瘤，患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)治療方案效果欠佳，予沙利度胺輔助治療后，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)明顯改善。此外，還有研究報道使用英夫利昔單抗和IFN-γ可改善顱內(nèi)結(jié)核瘤患者的預(yù)后[30]。免疫調(diào)節(jié)劑輔助治療TBM療效確切，且上述實驗均已證實，在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的基礎(chǔ)上，其臨床應(yīng)用前景廣闊。

結(jié)核性腦膜炎并發(fā)癥的治療

TBM是一種致殘、致死率很高的顱內(nèi)疾病，即使應(yīng)用最強、最標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)及支持治療方案，有時也不能阻止并發(fā)癥的發(fā)生。其常見的并發(fā)癥包括腦積液、低鈉血癥、顱內(nèi)高壓等，這些并發(fā)癥病變復(fù)雜，嚴(yán)重時危及患者生命。

一、腦積液

腦積液是TBM常見的并發(fā)癥，也是顱內(nèi)壓升高最常見的病因。腦積液的產(chǎn)生使得病情危重，嚴(yán)重時可致腦疝形成，危及患者生命。腦室引流是治療腦積液最常用的有效手段，但理論上，在結(jié)核性腦積液早期置入引流管，很可能由于結(jié)核分枝桿菌依附于置入物上并增殖，導(dǎo)致堵管而使分流手術(shù)失敗。但趙亞群等[31]的研究表明，無論顱內(nèi)結(jié)核分枝桿菌感染是否得到控制，積極早期行腦室引流術(shù)是可行的，并沒有造成堵管風(fēng)險的增大。結(jié)核性腦積液分為交通性腦積液和非交通性腦積液，由于基底池滲出，腦脊液循環(huán)破壞而引起的腦積液為交通性腦積液，通常認(rèn)為應(yīng)用利尿劑和重復(fù)腰椎穿刺引流能改善結(jié)核性交通性腦積液患者病情。國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為，持續(xù)腰大池引流可以明顯降低腦脊液壓力，具有操作簡單、創(chuàng)傷小、療效好的特點[32]。關(guān)于腰大池的引流量及引流時間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，被廣泛接受的引流量為200～300 ml/d，最多引流量不能超過450 ml/d，可持續(xù)引流的時間為1～2周，留置時間過長可增加導(dǎo)管相關(guān)的逆行性感染；常見的并發(fā)癥有繼發(fā)顱內(nèi)感染、低顱壓綜合征、腦疝、腦脊液引流不暢、神經(jīng)根性疼痛、穿刺點腦脊液漏等。姚葉萍[33]的研究認(rèn)為，聯(lián)合鞘內(nèi)注射藥物有助于改善TBM患者的預(yù)后。

非交通性腦積液一般由于大腦導(dǎo)水管或第4腦室口受阻所致，可以考慮采用腦室腹腔分流或內(nèi)鏡下第3腦室切開術(shù)。在一項隨機對照研究中，48例患者分別采用腦室腹腔分流和內(nèi)鏡下第3腦室切開術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用內(nèi)鏡下第3腦室切開術(shù)早期腦積液復(fù)發(fā)率高，但很少有遠(yuǎn)期并發(fā)癥[34]。有研究指出并發(fā)中腦導(dǎo)水管狹窄的患者，早期階段推薦應(yīng)用內(nèi)鏡下第3腦室切開術(shù)；而對于慢性或交通性腦積液患者推薦使用腦室腹腔分流術(shù)[35]。錢增輝等[36]曾建議可采用側(cè)腦室外引流，但存在顱內(nèi)感染風(fēng)險。

二、低鈉血癥

低鈉血癥指血清鈉離子濃度<135 mmol/L，是TBM常見的并發(fā)癥。常見的原因包括抗利尿激素分泌異常綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion,SIADH)、腦耗鹽綜合征(syndrome of cerebral salt wasting，CSW)、鹽攝入不足等。2013年12月至2015年4月印度開展了一項以醫(yī)院為基礎(chǔ)的臨床前瞻性研究，共選出76例符合條件的TBM患者，研究發(fā)現(xiàn)，34例(44.7%)患者并發(fā)有低鈉血癥，原因包括CSW(17例)、SIADH(3例)及其他原因(14例)，其中CSW是低鈉血癥最常見的原因[37]。

鑒別低鈉血癥發(fā)生的原因?qū)BM的治療非常重要，因為不同病因所需治療方法不同。SIADH所致低鈉是一種相對性低鈉，治療關(guān)鍵是限制液體攝入量；CSW所致低鈉是絕對性低鈉，治療關(guān)鍵是補充高張鹽溶液。Sterns和Silver[38]認(rèn)為低鈉血癥可以造成神經(jīng)系統(tǒng)水腫或腦疝的形成，而限制液體攝入量起效太慢，這兩種原因所致的低鈉血癥都可以通過高張鹽溶液治療。

TBM患者并發(fā)嚴(yán)重的低鈉血癥可導(dǎo)致永久性神經(jīng)系統(tǒng)受損和脫髓鞘病變，以及抽搐、昏迷、呼吸停止或死亡等后果，因此，對出現(xiàn)低鈉血癥的患者應(yīng)給予必要的干預(yù)措施。

三、顱內(nèi)高壓

多數(shù)TBM患者并發(fā)顱內(nèi)高壓，除腦積液外，顱壓升高也可由于腦血管性或細(xì)胞毒性水腫、腦壓自動調(diào)節(jié)機制和血管反應(yīng)性消失、高碳酸血癥或低碳酸血癥、低鈉血癥或高熱等導(dǎo)致。因此，治療顱內(nèi)高壓，除糾正腦積液外，要注意檢測和糾正患者氣體交換和組織氧合異常，嚴(yán)格控制液體和電解質(zhì)平衡，嚴(yán)格控制體溫等。

治療TBM患者顱內(nèi)高壓常用方法有：糖皮質(zhì)激素治療，減輕腦細(xì)胞水腫；抑制腦脊液分泌的藥物，如醋甲唑胺和乙酰唑胺等；甘露醇脫水降顱壓及腦室外引流等。盡管甘露醇經(jīng)常被用于高顱壓的治療，但相關(guān)研究表明，等摩爾量高張鹽溶液與甘露醇降顱壓效果相同。選擇某醫(yī)院20例持續(xù)顱內(nèi)高壓的患者，其中17例為外傷后高顱壓，3例為中風(fēng)后高顱壓，研究采取平行、隨機、對照的方式，10例患者靜脈滴注231 ml濃度20%的甘露醇，10例患者靜脈滴注100 ml濃度7.45%的高張鹽溶液，所有滴注液體在20 min內(nèi)完成。研究者發(fā)現(xiàn)在開始60 min后，甘露醇組顱壓較基線下降(45±19)%，而高張鹽溶液組顱壓下降(35±14)%，可見高張鹽溶液同樣具有明顯的降顱壓作用；且高張鹽溶液在使用120 min 后可明顯提高血鈉及氯化物濃度[39]。同樣，2018年的一項相關(guān)Meta分析表明，高張鹽溶液與甘露醇改善創(chuàng)傷性顱高壓患者神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸、預(yù)后及降低顱壓的作用是相似的，但高張鹽溶液在控制顱壓、提高血鈉及滲透壓方面的作用更佳[40]。因此，對TBM所致頑固性高顱壓患者來說，高張鹽溶液似乎是更好的選擇。

總之，盡管TBM的化學(xué)治療、輔助治療和并發(fā)癥的治療都有了一定進展，但治療的現(xiàn)狀仍不容樂觀。要改善患者的預(yù)后，未來對耐藥TBM患者要做到及時發(fā)現(xiàn)并進行更精確的抗炎癥治療，以及多學(xué)科合作積極地對患者并發(fā)癥進行處理，同時要制定和實施更優(yōu)化的診療策略，才有可能改善TBM患者的高致死率和高致殘率的問題。