基于“胃不和則臥不安理論”的短鏈脂肪酸與失眠關(guān)系探討

唐顯群，韓祖成，張曉樂，陳 鈞，王 翠

睡眠是一種復(fù)雜的節(jié)律性生理過程，正常情況下，每個人都有伴隨晝夜變化而變化的睡眠-覺醒周期，睡眠的節(jié)律破壞則會引起失眠，進(jìn)一步導(dǎo)致肥胖、焦慮、抑郁、糖尿病、心血管疾病及免疫力降低等慢性疾病。美國一項大型調(diào)查研究[1]提示人口的病死率與失眠息息相關(guān)，提示睡眠質(zhì)與量的變化都會影響人體正常生理情況，甚至導(dǎo)致疾病的發(fā)生。近年來腸道細(xì)菌的分布影響人體身心健康理論盛行，但除此之外，腸道菌群的代謝產(chǎn)物也會對機(jī)體行為產(chǎn)生重要影響。隨著對疾病不斷深入的研究，發(fā)現(xiàn)失眠的治療與腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸有著密不可分的關(guān)系[2]。腸道菌群作為寄生在人體內(nèi)的重要微生物，其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)與很多神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)的產(chǎn)生和釋放有著密切的聯(lián)系[3]。這一研究與中醫(yī)學(xué)的“胃不和則臥不安”理論十分相似，本研究從中醫(yī)學(xué)的文獻(xiàn)和理論研究系統(tǒng)地闡述“胃不和則臥不安”理論，并從腸道菌群的代謝產(chǎn)物SCFA干預(yù)失眠的機(jī)制方面對“胃不和則臥不安”理論與失眠的關(guān)聯(lián)性加以論證，以期為失眠提供更多的臨床診療思路。

1 胃不和則臥不安的中醫(yī)學(xué)理論

1.1 “胃不和則臥不安”的理論淵源 該理論主要強(qiáng)調(diào)“胃和”與“寤寐”的關(guān)系。最早源于《素問·逆調(diào)論》“陽明者，維脈也，胃者，六腑之海，其氣下行，陽明逆不得從其道，故不得臥也?！薄断陆?jīng)》云：“胃不和則臥不安，此之謂也?！?是指黃帝問齊伯不得臥的原因，齊伯總結(jié)乃陽明胃脈氣逆，并應(yīng)用《下經(jīng)》總結(jié)說明?！秱摗逢柮鞑√峋V指出“胃家實(shí)”是“陽明為病”的原因，從其具體內(nèi)容看，現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為對“胃家”的理解應(yīng)該包括胃、腸，因此“胃不和”包括胃不和與腸不和的癥狀，其中“胃”應(yīng)理解為中焦脾胃、下焦腸道等消化器官。更有《黃帝針經(jīng)》《玉機(jī)真臟論》等提出大腸小腸五臟皆屬于胃胃虛俱病論。多數(shù)名醫(yī)家從該理論出發(fā)治療失眠也取得了良好的療效[4-5]。

1.2 “胃不和則臥不安”的中醫(yī)理論基礎(chǔ) 從生理結(jié)構(gòu)方面看，《素問·五臟別論》有云：“六腑的生理特性是傳化物而不藏，實(shí)而不能滿，飲食水谷入口，則胃實(shí)而腸虛，食下，則腸實(shí)而胃虛”，從生理結(jié)構(gòu)方面表明脾、大小腸與胃息息相關(guān)。從生理功能來看，《靈樞·海論》中提及胃為水谷之海，主受納腐熟；脾主運(yùn)化，輸布水谷精微，與胃、肉、唇、口等構(gòu)成脾系；大腸司傳導(dǎo)糟粕；小腸主分清別濁，四者相互協(xié)調(diào)配合，共同完成食物的攝入、消化和吸收。更有《靈樞·經(jīng)別》云：“足陽明之正，上至髀，入于腹里，屬胃，散于脾，上通于心”，足陽明經(jīng)脈屬胃絡(luò)脾之外，還與心有聯(lián)系，心主神志，則可影響心神，進(jìn)而影響人的睡眠。從臟腑位置分析，胃在膈下，屬于上腹部，上承食道，下連小腸，與脾“以膜相連”，共為后天之本。脾胃主腐熟運(yùn)化水谷，為化生氣血之源，提供人體功能活動所必需的物質(zhì)?？傊?、胃、大小腸息息相關(guān)，“胃不和則臥不安”中“胃”應(yīng)包括脾、胃、大小腸等參與食物攝入、消化、吸收及排出的臟腑。

1.3 西醫(yī)對于“胃不和則臥不安”的認(rèn)識 西醫(yī)對于“胃不和則臥不安”也有相關(guān)研究，目前可查閱的文獻(xiàn)資料顯示神經(jīng)系統(tǒng)所包含的神經(jīng)遞質(zhì)等大多來自胃腸道，二者屬于雙向調(diào)控的關(guān)系[6]，還提出了微生物群-腦-腸軸理論來闡釋消化系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)性[7]。當(dāng)神經(jīng)中樞收到信號后通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)作用于腸道，相反，腸道分泌一定的物質(zhì)以達(dá)到調(diào)節(jié)神經(jīng)中樞的目的。于林等[8]研究認(rèn)為，運(yùn)用加味逍遙散可改善抑郁大鼠模型腦腸肽的異常水平，同時胃腸動力的增強(qiáng)與腦腸肽升高水平呈現(xiàn)一致趨勢。葛飛等[9]臨床運(yùn)用電針聯(lián)合柳氮磺嘧啶治療潰瘍性結(jié)腸炎62例，研究發(fā)現(xiàn)該方案是通過調(diào)節(jié)腦腸肽及血清促腎上腺皮質(zhì)激素從而降低神經(jīng)激肽1、P物質(zhì)受體的異常表達(dá)；抑制結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡和降低潰瘍性結(jié)腸炎大鼠促炎性細(xì)胞因子。

1.4 胃不和則臥不安理論與失眠 失眠主要表現(xiàn)為入眠困難，或睡而不酣，睡眠維持困難，醒后再難以入睡，甚則整夜不眠?！秲?nèi)經(jīng)》關(guān)于失眠的病因病機(jī)概括起來有氣血、陰陽、營衛(wèi)、臟腑4個方面。明代《醫(yī)宗必讀》云：“不寐之故大約有五：一曰胃不和，橘紅、甘草、石斛、茯苓、半夏、神曲、山楂之類。”第一次將該理論應(yīng)用于臨床指導(dǎo)失眠的治療[10]?！肚Ы鹨矸健贰耙故筹枺瑒t損一日之壽。”即不恰當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)食會影響胃腸消化傳導(dǎo)功能，縮短壽命。后世醫(yī)家在“胃不和”理論指導(dǎo)下治療失眠多有研究。魏瑋教授從脾胃論治失眠，提倡顧護(hù)胃氣、調(diào)暢氣機(jī)和調(diào)和脾胃，提出了心胃說、腦胃腸說等病因理論[11]。楊明會教授認(rèn)為通過5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)等多種神經(jīng)元和中樞神經(jīng)遞質(zhì)的相互調(diào)控作用，可以改善因現(xiàn)代生活、飲食等習(xí)慣改變所引起的胃腸道負(fù)擔(dān)加重現(xiàn)象，調(diào)節(jié)慢波睡眠和快速動眼睡眠的周期性交替[12]。以上都從“調(diào)胃”這一角度出發(fā)達(dá)到治療失眠的目的。

2 短鏈脂肪酸與失眠

短鏈脂肪酸與神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放：人體腸內(nèi)存在有500～1 000種微生物，其細(xì)菌總數(shù)大約是人體本身細(xì)胞總數(shù)的10倍左右。一般情況下，眾多的腸道細(xì)菌在體內(nèi)產(chǎn)生的一些代謝產(chǎn)物可被宿主利用，具有重要的生理功能。SCFA是腸道菌群代謝產(chǎn)物之一，碳鏈中碳原子的多少，將碳原子數(shù)為6以下的有機(jī)脂肪酸稱為短鏈脂肪酸，SCFA主要包括乳酸、乙酸、丙酸、異丁酸、異戊酸、戊酸。在失眠的發(fā)生發(fā)展和治療過程中扮演著重要角色。根據(jù)最近的研究顯示，SCFA治療失眠的作用機(jī)制可能有以下幾方面。

2.1 調(diào)控5-HT的合成與釋放 睡眠的發(fā)生是當(dāng)視前核腹外側(cè)部及其附近的γ-氨基丁酸(GABA)神經(jīng)元抑制結(jié)節(jié)乳頭核組胺神經(jīng)元時，引起非快速眼動睡眠(NREM)，大約1 h以后，視前核腹外側(cè)部附近的GABA神經(jīng)元進(jìn)一步激活，抑制藍(lán)斑的NE和縫際核群的5-HT能。當(dāng)NE和5-HT神經(jīng)元被抑制時，膽堿神經(jīng)元脫抑制性興奮，引起快速眼動睡眠(REM)。即5-HT和NE是促進(jìn)REM的物質(zhì)[13-14]。大腦中縫核群5-HT神經(jīng)元所發(fā)出的神經(jīng)纖維對交叉上核起抑制作用，當(dāng)5-HT能不足時，對交叉上核的抑制作用被削弱，則導(dǎo)致睡眠位相前移，病人臨床表現(xiàn)為早醒。SCFA是腸道菌群作用于腸嗜鉻細(xì)胞的中間物質(zhì)，參與調(diào)控5-HT的合成和釋放過程。SCFA不僅能誘發(fā)蠕動反射，從而增強(qiáng)結(jié)腸收縮，加快傳輸速度，還能促進(jìn)5-HT分泌和釋放[15-16]。

2.2 調(diào)控腎素分泌影響交感神經(jīng)興奮性 藍(lán)斑NE能、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元經(jīng)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)腹側(cè)通路投射至結(jié)節(jié)乳頭核，從而引起覺醒。兒茶酚胺類物質(zhì)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性遞質(zhì)，與睡眠的覺醒和保持覺醒狀態(tài)等相關(guān)。黃煉紅等[17-18]研究表明，針刺通過調(diào)節(jié)NE等單胺類遞質(zhì)水平改善睡眠。腸上皮組織的能量來源主要是SCFA，SCFA影響腸道細(xì)胞的分化、腸道的功能運(yùn)動，改善炎性因子水平，從而保護(hù)腸道黏膜上皮結(jié)構(gòu)的完整性，對免疫細(xì)胞的活性和交感神經(jīng)的興奮水平具有直接的影響[19]，刺激G-蛋白與受體結(jié)合的途徑，影響腎素分泌調(diào)控交感神經(jīng)興奮性[20]。

2.3 調(diào)節(jié)體內(nèi)炎性因子水平 研究表明睡眠缺乏可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)免疫功能及炎性反應(yīng)的相應(yīng)變化，長期的睡眠抑制可能使人體的非特異性的免疫防御反應(yīng)被激活[21]。相關(guān)研究提示，炎性因子[主要有腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素2(IL-2)、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)等]的過度激活對人的情感、認(rèn)知和生活質(zhì)量具有重要影響，且與慢性失眠病人的病情密切相關(guān)[22]。人體免疫系統(tǒng)和睡眠覺醒一樣變化規(guī)律具有周期性，人體的免疫細(xì)胞在傍晚較清晨時活躍，這種變化現(xiàn)象與睡眠周期變化相一致，更有利說明炎性因子在調(diào)節(jié)睡眠過程中的作用[23]。通過氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析SCFA的實(shí)驗方法證實(shí)：CD4T細(xì)胞、CD4/CD8比值與乙酸呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，CD8細(xì)胞與戊酸呈正相關(guān)[24]。一方面丁酸鈉通過對組蛋白去乙酰化酶的抑制作用可激活腸上皮細(xì)胞中的AP-1 信號通路，從而調(diào)節(jié)IL-2、IL-6、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子的釋放，發(fā)揮抗炎作用[25]；另一方面丁酸能夠抑制炎癥相關(guān)通路NF-κB和JAK/STAT的活性，從而調(diào)控機(jī)體的免疫反應(yīng)達(dá)到改善失眠的臨床效果[26]。

3 治療失眠的新思維——從短鏈脂肪酸入手改善腸道菌群代謝

失眠，屬于心身疾病，是以入睡困難或睡眠難以維持導(dǎo)致睡眠質(zhì)量達(dá)不到生理需求的一種主觀體驗，常影響人的日間功能，是最常見的睡眠障礙性疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)的一項調(diào)查研究顯示，全球受失眠困擾的人約占27%?，F(xiàn)有針對失眠的治療方法主要分為藥物治療和非藥物治療，但長期服用西藥容易產(chǎn)生藥物依賴性和耐藥性，且存在不同程度的副作用，病人和醫(yī)護(hù)人員都在積極尋找其他替代療法。腸道菌群與藥物代謝的關(guān)系研究與日俱增[27-28]，為腸道菌群與失眠的治療之間架起了橋梁，腸道菌群作為微生物，必定會涉及生長繁殖、自身代謝與維護(hù)微環(huán)境穩(wěn)定等一系列發(fā)生發(fā)展過程，從腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFA角度出發(fā)改善睡眠不失為一種新方法。

中醫(yī)學(xué)在疾病的治療上講究“整體觀念、辨證論治”。失眠病人臨床表現(xiàn)除入睡困難、睡眠維持艱難，睡夢中異常行為動作，打鼾，早醒，白天精神差等睡眠障礙癥狀之外，臨床常伴有腹瀉、腹脹、納呆，舌淡苔白，脈細(xì)弱或弦細(xì)等癥狀。辨證與中醫(yī)學(xué)脾胃虛弱證或肝郁脾虛證相似，治療常從健脾養(yǎng)胃、疏肝健脾角度出發(fā)，臨床常用四君子湯、參苓白術(shù)散、逍遙散等加減均獲益。《和劑局方》中四君子湯具有補(bǔ)氣益氣、健脾的功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)四君子湯(尤其是白術(shù))能夠促進(jìn)SCFA的生成，維護(hù)有害菌與有益菌菌群平衡，改善結(jié)腸炎大鼠的臨床表現(xiàn)[29]。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腹瀉、腹脹等癥狀與腸道菌群活動以及腸道運(yùn)動障礙相關(guān)，SCFA通過調(diào)節(jié)腸道pH值、參與免疫反應(yīng)、促進(jìn)信號物質(zhì)產(chǎn)生、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素等影響宿主神經(jīng)系統(tǒng)，從而緩解失眠、腹瀉、腹脹等癥狀[30-31]，胃腸蠕動增強(qiáng)改善食欲。從側(cè)面佐證了“胃不和則臥不安”理論在失眠論治中的應(yīng)用。

從“脾胃”論治失眠，通過短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)腸道菌群代謝，刺激腸道蠕動，恢復(fù)腸道微生態(tài)環(huán)境，調(diào)理脾胃功能以調(diào)整整體臟腑功能，使機(jī)體達(dá)到“陰平陽秘”的一種平衡狀態(tài)，從而“胃和”則“神安”。是遵循“胃不和則臥不安”理論而應(yīng)用于實(shí)際的一種治療方法，中焦為氣機(jī)樞紐，通過“和胃”使脾升胃降功能正常發(fā)揮，氣機(jī)協(xié)調(diào)，進(jìn)而使全身陰陽氣機(jī)升降有序，營衛(wèi)出入有序，衛(wèi)氣運(yùn)行能正常出入于營陰，陰陽交感開闔運(yùn)動遵循常道，五臟六腑功能協(xié)調(diào)發(fā)揮，“心神”的節(jié)律性運(yùn)動能正常進(jìn)行，最終達(dá)到“晝精而夜寐”。

4 結(jié)論與展望

失眠，中醫(yī)稱為“不寐”，以經(jīng)常性不能獲得正常睡眠為主要特點(diǎn)，屬于中醫(yī)神志病的一種。其病名出自《難經(jīng)·第四十六難》，臨證分虛實(shí)，本著治病求本的原則，其辨證主要從輕重、虛實(shí)、臟腑三個方面展開，治則著重調(diào)治所病臟腑及其氣血陰陽，應(yīng)用補(bǔ)益心脾、舒肝養(yǎng)血等治法使氣血、陰陽調(diào)和，臟腑功能恢復(fù)正常，心神安定，不寐可愈。目前臨床主要采取現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療，其臨床痊愈率不理想，藥物依賴性等不良反應(yīng)明顯。中西醫(yī)結(jié)合治療只是臨床治療方式實(shí)踐上的一種簡單水平相加，并未更深層次地挖掘中西醫(yī)之間的聯(lián)系。SCFA雖然是腸道菌群的代謝產(chǎn)物，但其與機(jī)體的免疫應(yīng)答、代謝平衡等關(guān)系密切，這與中醫(yī)學(xué)“陰平陽秘，精神乃治”的整體觀念保持一致，而從以上SCFA與失眠的關(guān)系來看，腸道菌群及其代謝失調(diào)是造成失眠這一結(jié)果的影響因子，失眠這一結(jié)果又可造成腸道菌群及其代謝失衡，二者相互影響，賦予了“胃不和則臥不安”新的一層含義，要求在臨床診治失眠的過程中，加深對“胃和”的理解，不僅僅局限于單一臟器“胃”，強(qiáng)調(diào)SCFA在改善睡眠方面的地位，以期為中醫(yī)藥臨床診治和現(xiàn)代化研究開拓新思路。但就目前失眠的發(fā)生機(jī)制尚不明確，SCFA作用于失眠的機(jī)制尚停留在理論層面，需要更多大數(shù)據(jù)的臨床試驗或?qū)嶒炞C實(shí)；從“胃不和則臥不安”理論治療失眠衍生出“胃和”相關(guān)臟腑辨證如何與現(xiàn)代基因組學(xué)以及色譜學(xué)技術(shù)相結(jié)合，實(shí)踐到理論的進(jìn)一步深化融合，科學(xué)取證與臨床辨證相關(guān)性方面值得進(jìn)一步探究。