動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制和中醫(yī)藥干預(yù)研究進(jìn)展

張 華，倪 昀，王思靜，安冬青

近些年，隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，國(guó)民生活得到提高，由于各種因素引起的心血管疾病也呈現(xiàn)出更加明顯的流行趨勢(shì)，心血管疾病的發(fā)病人數(shù)也持續(xù)增加。截至目前，心血管病死亡率居首位，高于腫瘤和其他疾病，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上，近幾年呈現(xiàn)出農(nóng)村死亡率持續(xù)高于城市水平的趨勢(shì)[1]。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，根據(jù)不同的致病因素，目前有脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、內(nèi)皮損傷學(xué)說(shuō)等，但任何一種學(xué)說(shuō)均不能單獨(dú)全面地解釋AS的發(fā)生發(fā)展。近些年，因中醫(yī)藥臨床效果好，副作用不明顯，被廣泛應(yīng)用于抗AS的治療中。

1 動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脂質(zhì)代謝障礙為AS的病變基礎(chǔ)，其特點(diǎn)是受累動(dòng)脈病變從內(nèi)膜開(kāi)始，一般先有脂質(zhì)和復(fù)合糖類(lèi)積聚、出血及血栓形成，進(jìn)而纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，并有動(dòng)脈中層的逐漸蛻變和鈣化，導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚變硬、血管腔狹窄。病變常累及大中性動(dòng)脈，一旦發(fā)展到足以阻塞動(dòng)脈腔，則該動(dòng)脈所供應(yīng)的組織或器官將缺血或壞死。由于在動(dòng)脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，因此稱為動(dòng)脈粥樣硬化。病理學(xué)研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展包括脂質(zhì)浸潤(rùn)、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)激活等。酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活(JAK/STAT)信號(hào)通路、核因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路及Wnt信號(hào)通路等通過(guò)炎癥因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與AS形成。因此，從炎癥反應(yīng)著手，通過(guò)調(diào)節(jié)炎性信號(hào)通路，以防止斑塊形成或破裂，可能會(huì)成為抗AS的關(guān)鍵。

1.1 炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)

1.1.1 炎性反應(yīng) 20世紀(jì)末，就有國(guó)外專(zhuān)家研究表明，AS并不是單純的脂質(zhì)在血管壁沉積性疾病，而是一個(gè)慢性炎癥反應(yīng)性疾病[2]，氧化應(yīng)激過(guò)程貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)過(guò)程[3]。該學(xué)說(shuō)主要集中于炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子、黏附因子等以及氧化應(yīng)激、免疫機(jī)制的相互作用。

1.1.2 炎性信號(hào)通路

1.1.2.1 JAK/STAT信號(hào)通路 JAK/STAT信號(hào)通路是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一條由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，是多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子在細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)的共同途徑，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過(guò)程。與其他信號(hào)通路相比，這條信號(hào)通路的傳遞過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，它主要由3個(gè)成分組成，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT。JAK蛋白家族共包括4個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，STAT共有7種亞型，包括STAT1、STAT2、 STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。目前，JAK/STAT的所有家族成員均已經(jīng)在小鼠體內(nèi)完成敲除；此外，阻斷JAK/STAT各種蛋白磷酸化的小分子抑制劑也已經(jīng)被應(yīng)用，以便研究這些信號(hào)通路的生物學(xué)作用。信號(hào)傳遞過(guò)程如下：細(xì)胞因子與相應(yīng)的受體結(jié)合后引起受體分子的二聚化，這使得與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互接近并通過(guò)交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受體上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化修飾，繼而這些磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)與周?chē)陌被嵝蛄行纬伞巴２次稽c(diǎn)”(docking site)，同時(shí)含有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT蛋白被招募到這個(gè)“停泊位點(diǎn)”。最后，激酶JAK催化結(jié)合在受體上的STAT蛋白發(fā)生磷酸化修飾，活化的STAT蛋白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。大多數(shù)白介素(interleukins，ILs)、細(xì)胞集落刺激因子(colony -stimulating factors，CSFs)和干擾素(IFNs)等細(xì)胞因子都通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路發(fā)揮作用，提示JAK/STAT信號(hào)通路參與細(xì)胞內(nèi)多種生物學(xué)活動(dòng)[4]。以上過(guò)程與AS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

AS是一個(gè)慢性的炎癥反應(yīng)，涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)、VSMC、炎癥細(xì)胞等多種細(xì)胞，包括多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的參與。在炎癥反應(yīng)中，炎癥介質(zhì)不僅刺激ECs表達(dá)黏附分子、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，還誘導(dǎo)ECs發(fā)生增殖和遷移，有利于動(dòng)脈血管外膜和斑塊內(nèi)未成熟的新生血管形成；VSMC由靜止收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谠鲋承停a(chǎn)生大量細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，其增殖和遷移亦是引起動(dòng)脈內(nèi)膜增殖和管腔狹窄的關(guān)鍵因素；單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等循環(huán)炎癥細(xì)胞向血管內(nèi)皮黏附和浸潤(rùn)，通過(guò)分泌大量促炎癥細(xì)胞因子加重炎癥反應(yīng)。JAK/STAT信號(hào)通路參與上述過(guò)程，促進(jìn)AS的發(fā)生和發(fā)展。

內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移是新生血管形成的前提條件。有研究表明，外模新生血管形成發(fā)生在血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)功能失調(diào)之前，預(yù)示著早期新生血管形成起始AS過(guò)程[5]。同時(shí)，AS斑塊內(nèi)不成熟的新生血管形成是造成斑塊不穩(wěn)定或者破裂脫落的關(guān)鍵因素之一，加速了AS的發(fā)展進(jìn)程。血管內(nèi)皮因子(VEGF)是誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的主要因子，其在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與JAK/STAT信號(hào)通路密切相關(guān)。研究表明，通過(guò)抑制JAK/STAT通路，能夠有效地對(duì)抗人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷[6]。正常情況下，主要位于血管中膜的VSMC為靜止收縮型；在AS發(fā)生過(guò)程，VSMC受到各種炎癥介質(zhì)的刺激，由靜止收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谠鲋承停龠M(jìn)AS的發(fā)生和發(fā)展。Lv等[7]研究表明，JAK/STAT信號(hào)通路激活是多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)VSMC增殖和遷移的共同途徑，抑制JAK/STAT蛋白激活能夠有效阻止炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)的VSMC增殖和遷移。炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)是AS病變的重要特征，循環(huán)炎癥細(xì)胞在趨化因子和黏附分子的作用下首先黏附到血管內(nèi)皮，進(jìn)而遷移到血管壁中參與AS的發(fā)生和發(fā)展。大量研究表明，JAK/STAT信號(hào)通路調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的增殖、分化和黏附遷移過(guò)程。SOCS3是JAK/STAT信號(hào)通路的反饋抑制劑，Qin等[8]研究表明，SOCS3缺陷小鼠中證實(shí)，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)通過(guò)增強(qiáng)和延長(zhǎng)JAK/STAT信號(hào)通路激活使巨噬細(xì)胞向M1促炎癥表型分化，從而上調(diào)巨噬細(xì)胞內(nèi)IL-1β、1L-6和IL-12等促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)?？傊琂AK/STAT信號(hào)能夠作用于AS形成的各個(gè)方面，包括血管ECs功能失調(diào)、VSMC遷移和增殖、炎癥細(xì)胞增殖分化和遷移以及促炎癥細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)等。因此，一方面，JAK/STAT分子本身可望成為抑制AS發(fā)生和發(fā)展的新型靶點(diǎn)，另一方面，尋找有效藥物阻止JAK/STAT信號(hào)通路是抑制早期AS發(fā)生和發(fā)展的有效途徑。

1.1.2.2 Wnt信號(hào)通路 Wnt信號(hào)通路廣泛存在于無(wú)脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物中，是一類(lèi)在物種進(jìn)化過(guò)程中高度保守的信號(hào)通路。Wnt信號(hào)在動(dòng)物胚胎的早期發(fā)育、器官形成、組織再生和其他生理過(guò)程中，具有至關(guān)重要的作用。Wnt信號(hào)通路是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，目前認(rèn)為它包括3個(gè)分支：經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，通過(guò)β-Catenin激活基因轉(zhuǎn)錄；Wnt/PCP通路(planner cell polarity pathway)，通過(guò)小G蛋白激活JNK(c-Jun N-terminal kinase)來(lái)調(diào)控細(xì)胞骨架重排；Wnt/Ca2+通路，通過(guò)釋放胞內(nèi)Ca2+來(lái)影響細(xì)胞粘連和相關(guān)基因表達(dá)。一般提到Wnt信號(hào)通路主要指的是由β-Catenin介導(dǎo)的經(jīng)典Wnt信號(hào)通路。該通路的失調(diào)參與眾多的疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，如炎癥性疾病、纖維化疾病、內(nèi)分泌紊亂等，尤其是該通路的過(guò)度激活與甲狀腺癌等多種癌癥密切相關(guān)[9]。隨著研究的不斷深入，Wnt信號(hào)通路與心血管病的關(guān)系逐漸成為研究熱點(diǎn)。

近些年研究顯示，Wnt/β-Catenin信號(hào)通路參與AS的形成和發(fā)展過(guò)程。該通路與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，主要體現(xiàn)在一系列重要的炎癥因子上。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ-干擾素(IFN-γ)和一氧化氮(NO)等促炎因子可增加該通路活化，IL-6和TNF-α可維持和增強(qiáng)該通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；經(jīng)Wnt1(Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活劑之一)處理3T3-L1前成脂肪細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin通路具有促炎作用；Wnt3a可激活該通路，進(jìn)而導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-12和IFN-γ的表達(dá)與釋放，也明顯上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、TNF-α和NF-κB的水平，表明Wnt/β-catenin通路通過(guò)上調(diào)眾多促炎因子的表達(dá)，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[10-12]。因此，隨著研究的不斷深入，Wnt/β-catenin通路調(diào)控AS的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)將更加清晰，也將為AS的防治提供新思路。

1.1.2.3 NF-κB NF-κB是1986年從B淋巴細(xì)胞的細(xì)胞核抽提物中找到的轉(zhuǎn)錄因子，它能與免疫球蛋白kappa輕鏈基因的增強(qiáng)子B序列GGGACTTTCC特異性結(jié)合，促進(jìn)κ輕鏈基因表達(dá)，故而得名。它是真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Rel家族成員之一，廣泛存在于各種哺乳動(dòng)物細(xì)胞中[13]。迄今為止，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)共發(fā)現(xiàn)5種NF-κB/Rel家族成員，它們分別是RelA(即p65)、RelB、C-Rel、p50/NF-κB1(即p50/RelA)和p52/NF-κB2。這些成員均有一個(gè)約300個(gè)氨基酸的Rel同源結(jié)構(gòu)域(RHD)。NF-κB是一個(gè)具有多向性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的序列特異性 DNA結(jié)合蛋白家族。細(xì)胞內(nèi)外的許多刺激信號(hào)都能夠激活NF-κB，從而啟動(dòng)多種活性物質(zhì)(如細(xì)胞因子、黏附分子、炎性因子等)的基因表達(dá)，參與許多病理過(guò)程的發(fā)生與發(fā)展。

NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過(guò)程通常分為4個(gè)階段：潛伏階段、誘導(dǎo)階段、應(yīng)答階段和消退階段，該通路在AS 形成發(fā)展過(guò)程中，起重要作用。NF-κB通路是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，NF-κB 通過(guò)調(diào)節(jié)炎性因子的基因表達(dá)參與AS過(guò)程中的炎癥反應(yīng)。作為重要的免疫調(diào)節(jié)因子，NF-κB在動(dòng)脈粥樣硬化炎癥機(jī)制中的作用為臨床治療提供了新的思路。有研究表明，AS病變斑塊部位可見(jiàn)激活的NF-κB[14]。內(nèi)皮細(xì)胞的活化和促炎因子的表達(dá)均需要NF-κB信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，該通路調(diào)控細(xì)胞因子的表達(dá)參與調(diào)節(jié)AS斑塊形成，包括組織因子(TF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和炎性細(xì)胞因等[15]。前期研究表明，IL-6和TNF-α受NF-κB通路的調(diào)控，其基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中存在一個(gè)或多個(gè)κB 序列，當(dāng)NF-κB激活后，與κB 結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，使 IL-6、TNF-α基因活化，增強(qiáng) IL-6、TNF-α基因轉(zhuǎn)錄，使IL-6、TNF-α產(chǎn)生和釋放增多[16]。IL-1、TNF-α、血小板衍生因子(PDGF)、病毒感染、雙鏈RNA及環(huán)磷酸腺苷(cAMP)等，均可誘導(dǎo)正常細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。IL-6能夠刺激參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞增殖、分化并提高其功能。TNF-α具有廣泛的生物學(xué)活性，介導(dǎo)炎癥免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，并刺激自身及IL-1、IL-6、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、E-選擇素的產(chǎn)生釋放，發(fā)揮促炎作用，同時(shí)IL-1、TNF-α是NF-κB通路的激活劑，又可以反饋?zhàn)饔糜贜F-κB使其進(jìn)一步活化，激活后的NF-κB與TNF-α、IL-1、IL-6 和ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素等基因啟動(dòng)子上的κB結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，增強(qiáng)TNF-α、IL-1、IL-6和ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，放大炎癥反應(yīng)。在這一過(guò)程中前炎性因子TNF-α、IL-1和釋放出來(lái)的相關(guān)細(xì)胞因子形成正負(fù)反饋環(huán)激活NF-κB，引起細(xì)胞因子不斷上調(diào)和炎癥持續(xù)，參與AS的發(fā)生、發(fā)展，IL-6家族在多種心血管疾病病理生理過(guò)程中起核心作用[17-18]。

1.2 氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō) 氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物，氧化體統(tǒng)或抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致?lián)p失的過(guò)程。體內(nèi)存在兩類(lèi)抗氧化系統(tǒng)，一類(lèi)是酶抗氧化系統(tǒng)，包括超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)等；另一類(lèi)是非酶抗氧化系統(tǒng)，包括麥角硫因、維生素C、微量元素等。低密度脂蛋白(LDL)在動(dòng)脈內(nèi)膜的沉積是AS始動(dòng)因素在血管細(xì)胞分泌的活性氧(ROS)作用下[19]，“原始”低密度脂蛋白成為氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種炎性因子，誘導(dǎo)單核細(xì)胞黏附、遷移進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜，轉(zhuǎn)化成巨噬細(xì)胞；ox-LDL還能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞攝取脂蛋白形成泡沫細(xì)胞，促使AS的形成和發(fā)展[20]。此外，在氧化應(yīng)激過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞、泡沫細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，降解細(xì)胞外機(jī)制成分，導(dǎo)致斑塊破裂或血栓形成[21]。

丙二醛(MDA)是膜脂過(guò)氧化最重要的產(chǎn)物之一，它的產(chǎn)生還能加劇膜的損傷，因此在植物衰老生理和抗逆性生理研究中MDA含量是一個(gè)常用指標(biāo)，可通過(guò)MDA了解膜脂過(guò)氧化的程度，以間接測(cè)定膜系統(tǒng)受損程度以及植物的抗逆性。SOD別名肝蛋白，是一種源于生命體的活性物質(zhì)，能消除生物體在新陳代謝過(guò)程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)。對(duì)人體不斷地補(bǔ)充SOD具有抗衰老的特殊效果。SOD是1938年首次從牛紅細(xì)胞中分離得到超氧化物歧化酶開(kāi)始算起，人們對(duì)SOD的研究己有70多年的歷史。研究表明，當(dāng)AS發(fā)生時(shí)，血清MDA水平明顯升高，SOD活性明顯降低[22-23]。

1.3 其他學(xué)說(shuō) 血管內(nèi)皮損傷在AS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，是AS的始動(dòng)因素、關(guān)鍵環(huán)節(jié)。多種因素(氧化應(yīng)激、血管緊張素Ⅱ、ox-LDL等)刺激ECs使其受到嚴(yán)重?fù)p傷導(dǎo)致ECs發(fā)生功能紊亂與剝落，從而改變了內(nèi)膜的完整性與通透性。血液中脂質(zhì)會(huì)大量沉積于內(nèi)皮損傷處，促使平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞等進(jìn)入內(nèi)膜，并大量吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞，日積月累便形成AS斑塊。 血脂是血漿所含脂類(lèi)的總稱，普遍存在于人體中。它們是生命細(xì)胞基礎(chǔ)代謝的必需物質(zhì)，血脂含量可以反映體內(nèi)脂類(lèi)代謝的情況。一般來(lái)說(shuō)，血脂的主要成分是膽固醇(TC)與三酰甘油(TG)。膽固醇酯化過(guò)程是動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生的初始環(huán)節(jié)，脂類(lèi)是動(dòng)脈粥樣硬化形成的物質(zhì)基礎(chǔ)，黏附于血管內(nèi)膜，形成斑塊。由于TC與TG水平升高與AS的發(fā)生密切相關(guān)[24]，因此這兩項(xiàng)成為診斷AS血脂檢測(cè)的重點(diǎn)項(xiàng)目，其他還有高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等。大量臨床研究數(shù)據(jù)分析表明，血脂水平過(guò)高是導(dǎo)致AS形成的最主要原因[25]。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說(shuō)明幾乎所有動(dòng)脈粥樣硬化模型的建立都是以大量的脂質(zhì)作為基礎(chǔ)，血漿膽固醇水平與動(dòng)脈粥樣硬化的形成呈正相關(guān)[26-27]。

2 中醫(yī)對(duì)AS認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)并無(wú)“動(dòng)脈粥樣硬化”的病名，但根據(jù)其表現(xiàn)，主要?dú)w為“眩暈”“頭痛”“癡呆”“中風(fēng)”“胸痹”“真心痛”“脈痹”等病癥范疇。對(duì)胸痹的病因病機(jī)，《金匱要略·胸痹心痛短氣·病脈證治》認(rèn)為：“夫脈當(dāng)取太過(guò)不及，陽(yáng)微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也。今陽(yáng)虛知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其陰弦故也?！逼渲赋鲂乇孕耐吹牟∫虿C(jī)是“陽(yáng)微陰弦”，即本虛標(biāo)實(shí)、陰盛陽(yáng)虛。冠心病常見(jiàn)臨床分型，包括氣虛血瘀、氣滯血瘀、氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)、寒凝心脈等，為中醫(yī)藥防治AS特供了理論依據(jù)。針對(duì)新疆地區(qū)特殊地理環(huán)境和生活條件，安冬青教授提出了符合新疆地區(qū)的冠心病穢濁痰阻證候，并在天香丹原組方基礎(chǔ)之上與團(tuán)隊(duì)研制出具有益氣補(bǔ)血、活血通絡(luò)、化瘀散結(jié)、通補(bǔ)開(kāi)瀉之功的天香丹中成藥顆粒。

將西醫(yī)的病與中醫(yī)的證相結(jié)合，更加明確對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的診斷，有利于更準(zhǔn)確地把握病情，辨證論治，選擇更加有效的治療手段；通過(guò)中西醫(yī)結(jié)合的診斷與治療，提高AS的治愈率，從而進(jìn)一步降低心腦血管疾病發(fā)病率。目前，我國(guó)中西醫(yī)結(jié)合治療AS取得顯著成效[28-30]。

3 中醫(yī)抗AS治療研究現(xiàn)狀

在臨床治療AS的過(guò)程中，中醫(yī)藥發(fā)揮了獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)辨證論治，根據(jù)證型進(jìn)行方劑加減，臨床效果顯著。除此，一些中藥復(fù)方或單味藥提取物一定程度上降低了心腦血管疾病的發(fā)病率。

3.1 中醫(yī)藥干預(yù)炎性信號(hào)通路抗AS進(jìn)展

3.1.1 中醫(yī)藥對(duì)Wnt信號(hào)通路的干預(yù) 余文珍等[31]研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀法可通過(guò)上調(diào)Wnt/β-catenin信號(hào)通路表達(dá)，使損傷血管VEGFmRNA基因表達(dá)水平上升，提示該法可保護(hù)頸動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)皮損傷。雖然有關(guān)Wnt/β-catenin通路和AS之間關(guān)系的研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展，但是該通路參與調(diào)控AS的具體機(jī)制并不透徹，關(guān)于中醫(yī)藥對(duì)該通路在心血管病的研究甚少，是否可作為一個(gè)新的治療靶點(diǎn)用于AS的防治需要進(jìn)一步闡明。因此，在把握 Wnt/β-catenin 通路的基礎(chǔ)上，從多角度、多途徑、多水平研究Wnt/β-catenin通路在AS發(fā)生發(fā)展中的作用很有必要。隨著中醫(yī)藥研究的不斷深入，Wnt/β-catenin 通路調(diào)控AS的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)將更加清晰，也將為AS的防治提供新思路。

3.1.2 中醫(yī)藥對(duì)NF-κB的干預(yù) 研究表明，中醫(yī)藥復(fù)方通心絡(luò)膠囊能抑制家兔動(dòng)脈粥樣硬化腹主動(dòng)脈平滑肌NF-κB的表達(dá)，是其穩(wěn)定易損斑塊的可能作用靶點(diǎn)之一[32]。付曉春等[33]研究表明，黃連解毒湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注有保護(hù)作用，其作用機(jī)制與抑制IκB誘導(dǎo)激酶、IκB激酶B水平的表達(dá)，減少I(mǎi)κBα蛋白的磷酸化降解，從而抑制NF-κB的過(guò)度活化有關(guān)。司秋菊等[34]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟄蟲(chóng)丸能夠下調(diào)NF-κB的蛋白表達(dá)，抑制NF-κB激活，減少TNF-α、ICAM-1等炎性因子釋放，抑制炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗AS作用。潘潔麗等[35]研究現(xiàn)實(shí)，復(fù)方丹參滴丸能夠通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κBp65轉(zhuǎn)錄因子和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的表達(dá)，抑制炎癥因子及氧自由基的釋放，起到抑制炎癥反應(yīng)、改善心功能的作用，可用于治療心肌梗死、AS等心血管疾病。胡俊萍等[36]研究表明，冠心康對(duì)ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化有一定的干預(yù)作用，可減少單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、NF-κB的表達(dá)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

3.1.3 中醫(yī)藥對(duì)JAK/STAT信號(hào)通路的干預(yù) 王峻巖等[37]研究表明，滋陰息風(fēng)方能有效降低各組JAK/STAT的蛋白表達(dá)水平，抑制JAK/STAT的激活，減少炎癥反應(yīng)，降低血壓，改善腎功能，有效治療心血管疾病。徐艷明等[38]通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)研究顯示，痹祺膠囊能降低JAK3、STAT3蛋白及mRNA表達(dá)水平，減輕炎癥反應(yīng)。中醫(yī)藥對(duì)于該通路預(yù)防的AS研究尚不明確，有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明。

3.2 中醫(yī)藥干預(yù)氧化應(yīng)激抗AS進(jìn)展 研究表明，大黃素能夠有效提高動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血清中SOD活性，減少自由基對(duì)血管壁的損傷，降低血清中MDA含量，減少脂質(zhì)過(guò)氧化，改善內(nèi)皮功能，具有一定的抗AS 效果[39]。殷建明等[40]臨床研究表明，天香丹能明顯升高病人血清中總超氧化物歧化酶(T-SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)活力，降低MDA、乳酸含量，說(shuō)明天香丹顆粒具有阻止自由基損害和抑制乳酸形成及抗氧化作用，廣泛應(yīng)用于冠心病治療。林成仁等[41]研究表明，通心絡(luò)膠囊明顯減輕術(shù)側(cè)后肢髂股動(dòng)脈管腔狹窄程度，降低血清MDA含量，升高血清SOD活性和NO含量，具有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、清除自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化的作用，提示其防AS的機(jī)制可能與上述作用有關(guān)?？傊逯蠸OD活性、MDA含量已經(jīng)成為抗AS氧化應(yīng)激的重要指標(biāo)。

3.3 芳香新塔花抗AS研究進(jìn)展 近些年，由于高血壓病和冠心病的發(fā)病人數(shù)逐年增多，新塔花治療高血壓和冠心病的功效備受關(guān)注，其防治AS主要表現(xiàn)在抗炎、抗氧化的功效。李國(guó)柱[42]研究表明，芳香新塔花總黃酮成分，槲皮素、金雀異黃酮、山奈素、迷迭香酸、黃芩素、金合歡素-7-O-蕓香糖苷、木犀草素、原兒茶酸等表現(xiàn)出抑制金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生長(zhǎng)結(jié)果，其中以黃芩素的抑菌活性最強(qiáng)。其他研究人員也通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，總黃酮類(lèi)化合物槲皮素、黃芩素等具有較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用[43-45]。廖晶晶等[46]通過(guò)建立大鼠模型，并運(yùn)用二苯代苦味酰基(DPPH)自由基清除法測(cè)定新塔花總黃酮的自由基捕獲清除能力，結(jié)果表明，新塔花總黃酮與DPPH自由基的清除率存在量效關(guān)系，新塔花總黃酮能明顯降低缺氧-復(fù)氧模型下培養(yǎng)液中MDA的濃度。結(jié)果說(shuō)明，新塔花總黃酮具有一定的抗氧化性和心肌保護(hù)作用，具體作用機(jī)制還待進(jìn)一步研究。同時(shí)，在抗氧化基礎(chǔ)之上，陳秋紅等[47]采用離體心臟灌流(langendorff)法建立離體大鼠心臟缺血再灌注(I/R)模型，新塔花總黃酮高劑量組和中劑量組均能有效增加SOD活性，降低MDA、肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)含量。說(shuō)明新塔花總黃酮能有效保護(hù)心肌細(xì)胞及修復(fù)心肌細(xì)胞損傷[48]，提高心肌抗氧化能力，減少脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)等功效。

4 小 結(jié)

總之，AS發(fā)病率、致殘率及致死率都高，所以應(yīng)該更加引起重視。雖然從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度，AS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但中醫(yī)具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，臨床效果顯著，結(jié)合西醫(yī)技術(shù)，在防治心腦血管疾病方面不斷有新的突破。中醫(yī)辨證與西醫(yī)辨病相結(jié)合，準(zhǔn)確地判斷出病情，中醫(yī)從補(bǔ)氣、化瘀、祛痰、活血等方面，配以西醫(yī)的靶向療法，來(lái)治療和控制本病的發(fā)展，所以，在中西醫(yī)結(jié)合診療之上，應(yīng)該繼續(xù)深入研究AS的可能機(jī)制，建立更加完善的中醫(yī)分型標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行大量高水平的臨床前瞻性研究，為中醫(yī)治療AS提供更加可靠的理論依據(jù)，在中醫(yī)獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)之上，得到更加規(guī)范化的診療，減少心血管事件的發(fā)生。