無肌病性皮肌炎合并急進性間質(zhì)性肺病抗MDA5抗體陽性1例及文獻復(fù)習(xí)

朱豐林 張瑩

臨床無肌病性皮肌炎（clinical amyopathic dermatomyositis，CADM）是一種自身免疫性疾病，間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease，ILD）是CADM患者最主要的肺部表現(xiàn)，也是其死亡的首要因素。大多數(shù)CADM患者均死于進行性呼吸衰竭，從出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀到死亡的存活時間僅為2個月，呈“急進性ILD”。而出現(xiàn)這種急進模式的主要原因是肺泡巨噬細胞被過度活化，導(dǎo)致中性粒細胞活化和淋巴細胞趨化因子的釋放，進而引發(fā)病理性炎癥，最終造成肺組織損傷。國外學(xué)者在2005年研究發(fā)現(xiàn)部分合并ILD的CADM患者血清中存在特殊的抗體，如抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（MDA5）抗體[1]。該抗體陽性的CADM患者合并急進性間質(zhì)性肺病（RPILD）時病情重、進展快、病死率高、生存率低[2]?，F(xiàn)就我院收治的1例以RP-ILD為表現(xiàn)的抗MDA5抗體陽性的CADM進行報道，以探討檢測抗MDA5抗體的重要性，并對于指導(dǎo)CADM治療及判斷預(yù)后起關(guān)鍵作用。

1 臨床資料

患者，男，68歲，因“咳嗽、咳痰、喘累10年，加重10天”于2017年12月1日入院。既往有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腎動脈狹窄支架植入術(shù)后、腎血管性高血壓、腔隙性腦梗死病史。患者10年來反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、活動后喘累，曾于我院查肺功能提示中度阻塞性通氣功能障礙，胸部CT提示雙肺慢支、肺氣腫征，診斷為慢性阻塞性肺疾病，因自身原因，未使用吸入藥物，間斷服用孟魯斯特鈉片（具體用量及服用時間不詳），癥狀時有反復(fù)。10天前，患者受涼后出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，咳少量白色泡沫痰，咳嗽劇烈時伴氣緊、惡心欲吐，夜間及清晨為主，稍快行走即感喘累。入院查體：生命體征平穩(wěn)，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，可見Gottron征（右側(cè)第5掌指關(guān)節(jié)伸側(cè)紅斑、丘疹、痂殼脫落，見新鮮愈合創(chuàng)面；右肘關(guān)節(jié)伸側(cè)皮膚紅斑、丘疹、部分結(jié)痂；雙手外側(cè)皮膚增厚、粗糙，可見脫屑）、技工手，桶狀胸，肋間隙增寬，雙側(cè)語顫減弱，叩診過清音，雙肺呼吸音低，雙下肺可聞及少量Velcro啰音，心律齊，各心瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，四肢肌力及肌張力正常。入院查血常規(guī)示：WBC 6.28×109/L，N 81.2%，L 9.3%，RBC 3.98×1012/L，HGB 111g/L，PLT 261×109/L；腫瘤標(biāo)志物陰性；N 末端腦鈉肽（BNP）＜1.0pg/ml；降鈣素原（PCT）0.1ng/ml；血沉（ESR）42mm/h；C 反應(yīng)蛋白（CRP）59.2mg/L；D- 二聚體 1.03mg/L，凝血四項示FIB 5.63g/L；動脈血氣示 pH 7.39，PCO240mmHg，PO271mmHg；肝功、腎功、血脂無明顯異常；心肌酶譜示CK 204U/L，HBDH 193U/L，心肌標(biāo)志物均陰性；補體C4 0.45g/L，補體C3陰性；免疫球蛋白IgA、IgG、IgM均正常；乙肝、丙肝、梅毒、HIV均陰性；呼吸道病毒九項均陰性；大小便常規(guī)正常；心電圖正常；胸部CT提示雙肺氣腫，間質(zhì)性改變，雙肺感染；心血管彩超提示左室舒張功能降低。初步診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重期，給予抗感染、止咳、化痰、平喘等治療，患者病情無明顯緩解，且進一步加重。后患者復(fù)查血氣分析提示pH 7.42，PCO232mmHg，PO261mmHg，痰細菌、痰找抗酸桿菌、痰找真菌均未見異常，G試驗陰性，結(jié)核感染T細胞檢測陰性，抗中性粒細胞胞漿抗體（Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies，ANCA）陰性，抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）陰 性，ENA（Extractable nucler antigen）譜均陰性，外送肌炎抗體譜抗MDA5抗體IgG+++，胸部CT提示雙肺病灶較前增多。結(jié)合其雙手有皮疹，無肌痛、肌無力表現(xiàn)，多次查心肌酶譜無明顯異常，ANA、ENA譜均陰性，患者呼吸衰竭進行性加重，外院送檢MDA5抗體陽性，診斷無肌病性皮肌炎、繼發(fā)急進性肺間質(zhì)病變。給予甲強龍500mg/d沖擊治療5天，后逐漸減量，環(huán)磷酰胺隔日0.2g，累計至1.2g，以及無創(chuàng)機械通氣治療，同時建議患者家屬使用丙種球蛋白，但患者家屬拒絕。后患者呼吸衰竭仍進行性加重，出現(xiàn)頑固性低氧血癥，繼續(xù)建議患者家屬使用利妥昔單抗以及進行血漿置換等治療，但患者家屬仍拒絕，并拒絕使用有創(chuàng)機械通氣?；颊卟∏闊o改善，后死于急進性間質(zhì)性肺病導(dǎo)致的呼吸衰竭。

2 討論

CADM是一組獨立的綜合征。CADM可以出現(xiàn)全身多系統(tǒng)的損害，最常見的是ILD，有著極高的死亡率[3]。日本學(xué)者統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，CADM合并ILD患者從最初診斷到死亡大概6個月時間的病例占到50%，是自身免疫病中致死性高的疾病之一[4]。目前其發(fā)病機制仍不明確，病毒感染應(yīng)該是最常見的環(huán)境致病因素[5]，其次遺傳因素、免疫等與其發(fā)病均有關(guān)。

很早就有學(xué)者報道，合并ILD的CADM患者血清中存在一類特殊抗體，針對相對分子量為140kDa的多肽，并被命名為抗MDA5抗體，且抗MDA5抗體陽性者RP-ILD發(fā)生率較前抗體陰性者顯著升高[1]。因此，國外學(xué)者都指出抗MDA5抗體是伴發(fā)RP-ILD的CADM的血清學(xué)標(biāo)記[6]。Yuta等[7]研究發(fā)現(xiàn)，抗MDA5抗體陽性伴發(fā)RP-ILD的CADM患者，WDFY4變異是其主要的致病機理。我們對于該病例的診斷及治療主要也是基于抗MDA5抗體的檢測。

國外學(xué)者指出，抗MDA5抗體在DM患者的陽性率僅為6.9%，但是在CADM的陽性率卻可高達81%，其中合并急進性間質(zhì)性肺病的陽性率占74%[8]。RP-ILD是CADM最嚴重的并發(fā)癥?？筂DA5抗體陽性的DM患者易出現(xiàn)皮膚潰瘍、Gottron丘疹、RP-ILD等，提示預(yù)后不良，發(fā)展為致死性ILD的風(fēng)險增加[4]。Muro等[9]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，11例初治的CADM并發(fā)ILD患者經(jīng)過治療后，血清抗MDA5抗體水平下降，部分患者抗MDA5轉(zhuǎn)陰，提示抗MDA5抗體可作為評估RPILD患者療效的指標(biāo)。Fujiki等[10]回顧分析了抗MDA5抗體陽性的DM合并ILD患者的臨床預(yù)后因素，其中18例患者9例生存，9例死亡，死亡組初始血清白蛋白、鐵蛋白、肺動脈氧梯度、右肺中葉磨玻璃影得分均高于存活組，結(jié)論提示高水平鐵蛋白、肺動脈氧梯度、右肺中葉磨玻璃密度影（ground-glass opacity，GGO）評分、血清白介素-6（Iinterleukin-6，IL-6）、血清白介素 -8（Iinterleukin-8，IL-8）均是CADM合并ILP的不良預(yù)后因素。Hoa等[11]報道9例抗MDA5抗體陽性的RP-ILD加拿大患者，其中6例診斷為CADM，這類患者均有某些共性，即具有特征性皮疹、重度消瘦、關(guān)節(jié)癥狀，正?；虻虲K水平，輕度升高的鐵蛋白，ANA陰性。但是國外學(xué)者對抗MDA5抗體水平對疾病的預(yù)后評價也有不同的觀點，如日本學(xué)者的個案報道[12]，1例診斷為CADM的61歲的老年女性，出現(xiàn)RP-ILD，并伴隨高水平的抗MDA5抗體，盡管給予了皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、免疫球蛋白、多粘霉素B直接血液貫注治療，該患者仍死于發(fā)病75天后，在治療過程中，抗MDA5抗體水平是不斷下降的，但血清鐵蛋白的水平不斷升高，所以該學(xué)者提出，不論抗MDA5水平如何，血清鐵蛋白應(yīng)該對評估治療該病更有意義。

國內(nèi)學(xué)者針對抗MDA5抗體的檢測予以早期診斷及治療CADM合并ILD也做了相關(guān)研究。曹華等[13]的研究提示判斷DM/CADM是否合并肺間質(zhì)病變，不僅可通過檢測抗MDA5抗體，且該抗體還可以作為伴發(fā)RP-ILD的血清學(xué)標(biāo)記。他們的研究還發(fā)現(xiàn)[14]，血清抗MDA5抗體陽性的DM/CADM患者合并ILD時病情重，病死率高，生存率低；在病程早期監(jiān)測抗MDA5抗體水平有助于預(yù)測ILD病情進展，判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療。李丹等[15]通過分析12例CADM的臨床資料及抗MDA5抗體對其預(yù)后的影響發(fā)現(xiàn)，6例合并肺間質(zhì)病變，其中1例進展迅速，且死于嚴重的間質(zhì)性肺炎，而累及肺的病例中抗MDA5陽性占2/3。

針對該病例我們試想，如果能早期發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，在抗MDA5抗體結(jié)果還未檢測出之前給予激素、環(huán)磷酰胺等藥物治療。有學(xué)者研究抗MDA5抗體相關(guān)的RP-ILD早期胸部CT的特征，但經(jīng)查閱文獻后發(fā)現(xiàn)，目前報道仍以RP-ILD的終末期表現(xiàn)為主，胸部HRCT可表現(xiàn)為沿著胸膜向內(nèi)分布的磨玻璃影、實變影、蜂窩狀及支氣管牽拉擴展表現(xiàn)[16]。Tamai等[17]報道了1例抗MDA5抗體陽性，并逐漸出現(xiàn)RP-ILD的CADM患者，早期胸部HRCT的特征主要表現(xiàn)為雙側(cè)支氣管旁不對稱、參差不齊的不透明影，提示當(dāng)病因不明時，應(yīng)想到抗MDA抗體相關(guān)的RP-ILD。

對于抗MDA5抗體陽性的CADM繼發(fā)RPILD的治療，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、鈣磷酸酶抑制劑、靜脈注射環(huán)磷酰胺是臨床上普遍應(yīng)用的治療方案，但是仍然不能保證很好的預(yù)后。有學(xué)者提出，如果能根據(jù)ILP的病理結(jié)果來決定治療方案當(dāng)然更好，但在很多醫(yī)院做肺組織病理活檢是有困難的。我們查閱最新的相關(guān)文獻，日本學(xué)者報道RP-ILD、難治性皮膚受累以及高水平的抗MDA5抗體，給予糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A、靜脈用環(huán)磷酰胺等聯(lián)合治療后病情進展，后給予利妥昔單抗（Rituximab，RTX）后臨床緩解，抗MDA5抗體水平降低[18]，提示RTX對抗MDA5抗體陽性相關(guān)RP-ILD的DM可能是一個有效的治療方案。Tokunaga等[19]回顧性分析了3例肌病皮肌炎合并快速進行性間質(zhì)性肺病患者，均為老年女性，2例患者抗MDA5抗體陽性，1例為抗氨酰-tRNA合成酶（threonyl-tRNA synthetase，抗ARS）抗體陽性，3例患者盡管使用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和靜脈注射環(huán)磷酰胺治療，但其呼吸狀況仍然惡化，隨后給予利妥昔單抗，抗ARS抗體陽性患者存活，而2例抗MDA5抗體陽性患者死亡。近年來有學(xué)者做過個案報道，多種治療方式聯(lián)合多粘霉素B直接血液灌流對CADM出現(xiàn)RP-ILD的治療有效[20，21]。

CADM合并RP-ILD的預(yù)后很差，死亡率高達45%～60%[22]。因此若缺乏對此病的認識很可能延誤其診斷及治療，進而影響預(yù)后。對于臨床上某些CADM患者，僅有皮損無相關(guān)肌肉癥狀，應(yīng)高度警惕CADM并發(fā)RP-ILD，早期就應(yīng)該積極進行胸部HCRT和抗MDA5抗體檢測，以指導(dǎo)治療及預(yù)后判斷。