發(fā)作性睡病研究進(jìn)展

張蕊蕊， 張紅菊，2

發(fā)作性睡病(Narcolepsy)以白天不可抗拒的嗜睡、猝倒、睡眠幻覺、睡眠癱瘓、夜間睡眠紊亂為主要臨床特點(diǎn)，是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。與“睡不著”-失眠相比，“睡不醒”-發(fā)作性睡病有更大的危害，可嚴(yán)重影響患者的工作學(xué)習(xí)生活，甚至造成意外事故危及生命。發(fā)作性睡病是一種終身性睡眠障礙疾病，主要發(fā)生于15～30歲的青少年，不同國家人群發(fā)病率不同，國人發(fā)病率為0.04%[1]，由于其發(fā)病率低，加上臨床醫(yī)生對其認(rèn)識不足，易造成漏診和誤診。本文就近年來發(fā)作性睡病的研究進(jìn)展予以綜述，以引起臨床醫(yī)生的重視。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

近年來，人們對發(fā)作性睡病的神經(jīng)病理學(xué)、神經(jīng)回路、神經(jīng)免疫學(xué)等方面有了較多的了解；然而，仍有許多未解之謎。大多數(shù)的研究都在圍繞著1型發(fā)作性睡病(Type 1 narcolepsy，NT1)，對2型發(fā)作性睡病(Type 2 narcolepsy，NT2)的病理機(jī)制知之甚少。NT1是由于下丘腦分泌素(hypocretin，Hcrt)神經(jīng)元選擇性缺失、Hcrt含量減少所致。NT2下丘腦分泌素水平通常為正常，可能是由于Hcrt神經(jīng)元的適度丟失或一個(gè)完全不同的過程[2]。Hcrt神經(jīng)元調(diào)節(jié)許多功能，其中最主要的是促進(jìn)清醒和抑制快速眼球運(yùn)動(rapid eye movement，REM)睡眠[3]。若Hcrt丟失，發(fā)作性睡病典型的嗜睡和猝倒癥狀隨之而來。

發(fā)作性睡病與人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)具有高度相關(guān)性，尤其是HLA-DQB1*06：02，在人類各族發(fā)作性睡病患者中均有較高的陽性率，達(dá)88%～100%[4]。已知HLA與多種自身免疫性疾病有關(guān)，如多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力、毒性彌漫性甲狀腺腫、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。這導(dǎo)致了許多猜測，發(fā)作性睡病是一種自身免疫性疾病。遺傳學(xué)、流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均支持NT1是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，主要損傷 Hcrt神經(jīng)元[5]。最近在發(fā)作性睡病患者的血液樣本中檢測到以Hcrt為靶點(diǎn)的CD4+T細(xì)胞，并證明識別Hcrt的CD4+T細(xì)胞對2009/2010年甲型H1N1流感病毒的血凝素蛋白具有免疫交叉反應(yīng)[5]。Latorre等研究發(fā)現(xiàn)與HLA-DQB1*06：02-陽性健康供體相比，NT1患者體內(nèi)Hcrt特異性CD4+T細(xì)胞的頻率升高，反應(yīng)活性增強(qiáng)[6]。T細(xì)胞可分為兩類：CD4+輔助性T細(xì)胞和CD8+殺傷性T細(xì)胞，兩種類型的T細(xì)胞的反應(yīng)都是通過T細(xì)胞受體來觸發(fā)的[3]。研究表明細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞，而不是輔助性CD4+T細(xì)胞，可以殺死Hcrt神經(jīng)元[7]，一種可能的情況是，CD4+T細(xì)胞啟動疾病過程，CD8+T細(xì)胞來執(zhí)行組織損傷[8]。

發(fā)作性睡病是環(huán)境因素和遺傳因素相互作用的結(jié)果。甲型流感病毒感染、疫苗接種、鏈球菌感染均可增加發(fā)作性睡病的風(fēng)險(xiǎn)，感染可以通過多種機(jī)制誘導(dǎo)自身免疫，包括分子擬態(tài)、表位擴(kuò)散、旁觀者激活和超抗原，越來越多的證據(jù)表明病原體可以引發(fā)發(fā)作性睡病[9]。鏈球菌感染可使發(fā)作性睡病風(fēng)險(xiǎn)增加，與年齡匹配的對照組相比，65%近期發(fā)作的發(fā)作性睡病患者血清抗鏈球菌抗體升高[10]。鏈球菌作為一類超抗原，可能通過廣泛的免疫應(yīng)答激活或自身免疫反應(yīng)性T細(xì)胞、炎性介質(zhì)、發(fā)熱，造成血-腦脊液屏障通透性增加而使發(fā)作性睡病風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。研究顯示甲型H1N1流感病毒感染可以導(dǎo)致動物發(fā)作性睡病，甲型H1N1流感病毒本身可能包含誘發(fā)免疫反應(yīng)的抗原，該抗原與Hcrt受體存在交叉抗原，從而誘發(fā)自身免疫反應(yīng)[4，12]。為預(yù)防甲流而接種的Pandemrix疫苗(含AS03佐劑)在接種后的表位可通過分子模擬的方式誘導(dǎo)Hcrt受體抗體，導(dǎo)致發(fā)作性睡病的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。

有研究報(bào)道殺蟲劑和除草劑與發(fā)作性睡病有關(guān)[14]，亦有報(bào)道頭部腫瘤、卒中與發(fā)作性睡病有關(guān)[15]，可能是影響了Hcrt水平。此外，攜帶有T細(xì)胞受體 α 基因和G蛋白偶聯(lián)嘌呤受體P2Y11基因均可增加發(fā)作性睡病的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

2 臨床表現(xiàn)

發(fā)作性睡病是一種無法治愈的中樞性嗜睡障礙，盡管其并不常見，但它幾乎總是對受測者產(chǎn)生嚴(yán)重且潛在的致殘影響，尤其是超過半數(shù)的受測者將在16歲之前出現(xiàn)癥狀[17]。其最常見的特征是白天不可抗拒的嗜睡發(fā)作，可發(fā)生于吃飯、行走、與人交談時(shí)，外界刺激少的情況下更易發(fā)生，短暫小睡后即可恢復(fù)精力，但不能維持太久。約70%的患者合并有猝倒發(fā)作，表現(xiàn)為突發(fā)的部分或全部肌張力喪失，常由面頸部開始，逐漸發(fā)展到軀干、四肢，常由積極的情緒誘發(fā)，如大笑；發(fā)作時(shí)患者意識清醒，發(fā)作后可回憶全過程。大多數(shù)發(fā)作性睡病患者可伴有REM睡眠異常，REM睡眠是一種獨(dú)特的睡眠狀態(tài)，其特點(diǎn)通常是做夢和肌肉麻痹，阻止一個(gè)人把他們的夢付諸于行動[3]。REM睡眠可以發(fā)生在某天的任何時(shí)間，插入到清醒時(shí)可表現(xiàn)為猝倒，插入到入睡或起床時(shí)，可表現(xiàn)為睡眠幻覺或睡眠癱瘓。睡眠幻覺多在入睡時(shí)發(fā)生，可以為視、觸或聽幻覺，也可以為夢境樣體驗(yàn)；睡眠癱瘓是患者從REM睡眠中醒來時(shí)出現(xiàn)的一過性的不能言語和全身不能活動，常伴有恐怖樣體驗(yàn)，可自行終止，也可被外界刺激所終止。

其他令人不安的癥狀還包括肥胖、夜間睡眠紊亂、精神情緒異常。肥胖在嗜睡人群中非常普遍，許多患者食欲控制失調(diào)，承認(rèn)對食物有嚴(yán)重的渴望，通常是在晚上，尤其是對甜食的渴望，導(dǎo)致暴飲暴食[18]，也有研究稱他們攝入的熱量和活動水平大致正常，可能是由較低的代謝率引起[3]。夜間睡眠紊亂可以是患者的主訴之一，其特征是頻繁夜間醒來導(dǎo)致睡眠片段化和睡眠質(zhì)量下降。青少年發(fā)作性睡病患者多伴有抑郁癥狀，這些癥狀與夜間睡眠質(zhì)量差、日間過度思睡和閑暇時(shí)間運(yùn)動少有關(guān)[19]，也可能與Hcrt能神經(jīng)元喪失導(dǎo)致獎賞通路的活性不足有關(guān)[3]。抑郁癥狀通常始于青少年時(shí)期，其特征是隨著青少年向成人過渡，其體內(nèi)的激素、神經(jīng)系統(tǒng)、行為和社會心理發(fā)生顯著變化，如果不加以治療，可能會帶來嚴(yán)重后果[19]。

3 診 斷

發(fā)作性睡病的診斷除根據(jù)臨床表現(xiàn)外，還需結(jié)合夜間多導(dǎo)睡眠圖(nocturnal polysomnogram，nPSG)，多次睡眠潛伏期試驗(yàn)(multiple sleep latency test，MSLT)，腦脊液Hcrt檢測，血清HLA分型等?；颊咝蠱SLT的前夜需常規(guī)行nPSG，以保證充足的夜間睡眠，還有助于發(fā)現(xiàn)共患的其他睡眠障礙，以鑒別診斷；nPSG多表現(xiàn)為夜間易醒，睡眠片段化，REM睡眠潛伏期縮短，約50%的患者nPSG顯示夜間入睡后15 min內(nèi)出現(xiàn)異常的REM睡眠，診斷嗜睡的特異度高達(dá)99%[20]。MSLT試驗(yàn)前可佩戴1 w體動記錄儀并記錄睡眠日記，有助于確定是否存在睡眠不足、倒班工作或其他晝夜節(jié)律紊亂，從而更好地判讀MSLT結(jié)果。發(fā)作性睡病患者M(jìn)SLT結(jié)果顯示平均睡眠期≦8 min，出現(xiàn)兩次或兩次以上始發(fā)的REM睡眠，夜間起始15 min內(nèi)出現(xiàn)的REM睡眠可替代MSLT中的一次始發(fā)REM睡眠。腦脊液Hcrt的測定已成為發(fā)作性睡病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”和分型依據(jù)，2014年頒布的《睡眠障礙國際分類》第三版將發(fā)作性睡病分為1型和2型，即伴(1型)和不伴(2型)Hcrt降低的發(fā)作性睡病。發(fā)作性睡病與HLA-DQB1* 06：02 基因高度相關(guān)，攜帶此基因者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高 200 倍[21]，但由于特異性不強(qiáng)，亦有12%～38%正常人群攜帶此基因[22]，已不再作為篩選和診斷指標(biāo)。

發(fā)作性睡病起病隱匿，早期癥狀不典型、加上臨床醫(yī)生對本病認(rèn)識不足，部分醫(yī)院缺乏診斷所需設(shè)備，導(dǎo)致該病易誤診和漏診。據(jù)報(bào)道，從癥狀出現(xiàn)到診斷的平均時(shí)間通常超過10 y，但隨著對該疾病認(rèn)識的提高，時(shí)間延遲可能會減少[23]。

4 治 療

絕大多數(shù)發(fā)作性睡病患者將受益于藥物的對癥治療，可能還會伴隨生活方式的改變。如養(yǎng)成良好的作息，合理安排日間小睡，避免選擇高危職業(yè)。盡管到目前為止只有少數(shù)藥物獲得了臨床監(jiān)管批準(zhǔn)，但發(fā)作性睡病的治療涉及到多種生化靶點(diǎn)和神經(jīng)回路，增強(qiáng)兒茶酚胺的有效性和藍(lán)斑去甲腎上腺素神經(jīng)元的活性可能是這些藥物治療的核心[24]。

發(fā)作性睡病的藥物治療主要包括三個(gè)方面：精神興奮劑治療日間過度思睡、抗抑郁藥改善猝倒癥狀以及鎮(zhèn)靜催眠藥治療夜間睡眠紊亂。鹽酸哌甲酯是治療兒童多動注意缺陷綜合征的主要藥物，也是世界上治療發(fā)作性睡病處方量最大的藥物，主要改善患者嗜睡癥狀，價(jià)格便宜，但不良反應(yīng)較多。莫達(dá)非尼為治療發(fā)作性睡病的一線用藥，但促醒機(jī)制不明，可能與抑制多巴胺再攝取有關(guān)，對哌甲酯耐藥患者，莫達(dá)非尼仍可取得良效，且不良反應(yīng)小，它的主要限制是不能改善猝倒。文拉法辛具有抑制腎上腺素能及5-羥色胺再攝取的雙重作用，在低于抗抑郁的劑量時(shí)即可發(fā)揮強(qiáng)的抗猝倒作用，同時(shí)還具有輕微的促醒作用，已成為治療發(fā)作性睡病的一線藥物。許多發(fā)作性睡病患者的夜間睡眠受到足夠的干擾，值得治療。羥巴酸鈉是美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的唯一一種既能緩解睡眠/覺醒障礙又能緩解猝倒的藥物，大量證據(jù)表明，羥巴酸鈉可以通過增強(qiáng)慢波成分鞏固睡眠[25]，也可以減少85%的猝倒以及提高白天的警覺性[26]。2016年，一種新型促醒劑匹托利松被用于治療發(fā)作性睡病，作為一種逆組胺受體(3型)激動劑，它通過提高下丘腦組胺水平提高清醒[27]。

人類發(fā)作性睡病中Hcrt神經(jīng)元的缺失表明，補(bǔ)充Hcrt可能逆轉(zhuǎn)這種疾病的一些癥狀。最近一項(xiàng)針對嗜睡犬的研究表明，靜脈注射Hcrt可迅速逆轉(zhuǎn)發(fā)作性睡病癥狀，增加活動水平，減少日間嗜睡，減少或消除猝倒癥狀，鞏固夜間睡眠時(shí)間[3]，在嚙齒類動物模型中也存在一些中樞給予Hcrt有益作用的證據(jù)，考慮到有前景的動物研究和人類患者的早期臨床試驗(yàn)，Hcrt的替代治療可能很快成為一個(gè)可行的選擇[28]。然而，將動物模型應(yīng)用于人類通常是不確定的，給藥途徑成為這種補(bǔ)充治療的主要問題，在現(xiàn)有的可能性中，鼻內(nèi)給藥是最實(shí)際和可容忍的，靜脈注射和腦室內(nèi)途徑受血腦屏障穿透性的限制[29]?；蛑委熀透杉?xì)胞移植提供了唯一的因果治療方案，但也面臨一定的挑戰(zhàn)性，一是侵入性的顱內(nèi)傳遞，二是載體基因表達(dá)的持久性以及移植細(xì)胞的存活率[29]。