核磁增強(qiáng)藥物釓噴酸葡胺發(fā)生對(duì)比劑不良反應(yīng)的觀(guān)察

許秀坤 王洪興 王曉輝 鄭曉風(fēng)

作者單位：100076 北京航天總醫(yī)院

釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）商品名為馬根維顯，是常用的磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）對(duì)比劑，游離釓具有很強(qiáng)的順磁性，進(jìn)入人體內(nèi)可以明顯縮短組織的T1、T2弛豫時(shí)間，尤其是T1弛豫時(shí)間，從而增強(qiáng)組織的對(duì)比度，更利于病變的顯示。但金屬釓有毒，與葡甲胺螯合后形成無(wú)毒性的水溶性大分子物質(zhì)-釓噴酸葡胺，仍具有較強(qiáng)的順磁性，經(jīng)靜脈注射后迅速擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞外間隙，持續(xù)分布相后幾分鐘血漿濃度開(kāi)始下降，半衰期90min，最終，絕大多數(shù)Gd-DTPA以完整螯合物的形式經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)清除，腎外清除甚少。

通常認(rèn)為Gd-DTPA是安全性高的對(duì)比劑，不良反應(yīng)少，經(jīng)常是以手推靜脈注射的方式完成。對(duì)比劑的使用局限，相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于碘對(duì)比劑所致的不良反應(yīng)。

隨著1.5T高場(chǎng)及3.0T超高場(chǎng)MRI設(shè)備的快速普及，快速成像序列得以廣泛應(yīng)用，磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描（Dynamic Contrast Enhancement Magnetic Resonance Imaging，DCE-MRI）提供了準(zhǔn)確的組織血流動(dòng)力學(xué)信息，是全身各部位腫瘤診斷必不可少的成像序列。同時(shí)，對(duì)比劑增強(qiáng)的磁共振血管成像（Contrast Enhancement-Magnetic Resonance Angiography，CE-MRA）實(shí)現(xiàn)了大范圍的磁共振血管成像。DCE-MRI和CE-MRA使磁共振對(duì)比劑的使用率大大提高，尤其是高壓注射釓對(duì)比劑的應(yīng)用非常普遍，釓對(duì)比劑的不良反應(yīng)也日益引起人們的重視。如何避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生，成為目前被廣泛關(guān)注并亟需解決的問(wèn)題。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧我院2012年10月～2015年10月間3T全部MRI增強(qiáng)掃描病例不良反應(yīng)的發(fā)生情況及1999年1月～2012年10月間0.5T磁共振增強(qiáng)掃描病例不良反應(yīng)的發(fā)生情況。1999年1月～2012年10月0.5T磁共振掃描儀共完成MRI檢查30 992例，增強(qiáng)掃描1 700例，其中，男758例，年齡13～83歲；女942例，年齡10～77歲。MRI增強(qiáng)掃描部位為頭顱1 450例，頸部100例，腰椎20例，盆腔40例，鼻咽10例，其他部位（軟組織、甲狀腺、五官等）80例。2012年10月～2015年10月3.0T磁共振掃描儀共完成檢查38 771例，增強(qiáng)掃描1 489例，其中，男678例，年齡8～90歲；女811例，年齡10～91歲。MRI增強(qiáng)掃描部位為頭顱595例，腹部311例，盆腔118例，乳腺242例，骨關(guān)節(jié)142例，CE-MRA 13例，其他部位（軟組織、甲狀腺、五官等）68例。

1.2 設(shè)備與成像序列① GE公司0.5T signa contour超導(dǎo)磁共振掃描儀，全身各部位增強(qiáng)掃描均為軸位、矢狀位、冠狀位三個(gè)序列T1WI掃描。②西門(mén)子公司3.0T Verio超導(dǎo)磁共振掃描儀，全身各部位如垂體、乳腺、肝臟、前列腺等部位的DCE-MRI掃描均采用5～6期VEIB序列多期掃描。以乳腺為例，進(jìn)行6期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)。③高壓注射器為麥銳公司生產(chǎn) Spectris Solaris EP。

1.3 對(duì)比劑及使用方法使用德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)的釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）注射液（馬根維顯），規(guī)格15ml。對(duì)比劑經(jīng)肘靜脈團(tuán)注，注射前常規(guī)靜脈注射地塞米松1ml。對(duì)比劑注射量0.2ml/kg體重，根據(jù)檢查部位選擇注射方式：高壓注射流速2～3ml/s，對(duì)比劑注射后立即同樣流速注射20ml生理鹽水；手工注射為常規(guī)靜脈注射速度，注射完畢不再注射生理鹽水。檢查結(jié)束后囑患者多喝水，觀(guān)察30min后無(wú)異常反應(yīng)方可離開(kāi)。

2 結(jié)果

1999年1月～2012年10月完成MRI檢查的30 992例患者中共2例發(fā)生不良反應(yīng)。第1例為女性，55歲，頭顱增強(qiáng)掃描，掃描后自述頭暈、惡心、雙下肢無(wú)力，虛汗，休息5min后恢復(fù)正常自行離開(kāi)。第2例為男性，78歲，頭顱增強(qiáng)掃描，掃描完成后其面部見(jiàn)散在細(xì)小紅色丘疹，留觀(guān)30min后，患者未出現(xiàn)其他不適，囑患者回家后多飲水，患者次日面部皮疹消失，無(wú)其他不適。

2012年10月～2015年10月完成檢查的38 771例患者中共3例發(fā)生不良反應(yīng)。第1例為前列腺癌男性患者，89歲，腹部動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描（DCE-MRI高壓注射），患者完成檢查后自覺(jué)左面部發(fā)癢，發(fā)現(xiàn)其左面頰近眼外眥處紅色丘疹，直徑約1.0cm，周?chē)つw正常，身體其他部位未見(jiàn)皮疹，觀(guān)察30min后，皮疹無(wú)明顯變化。同時(shí)囑患者回家后多飲水，注意觀(guān)察有無(wú)胸悶、惡心等癥狀，如有不適立即就診，家屬次日告知患者身體正常。第2例為顱內(nèi)多發(fā)占位的男性患者，65歲，腹部動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描（DCE-MRI，高壓注射）尋找原發(fā)病灶，對(duì)比劑注射完畢時(shí)患者面色紅，嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，遂停止檢查。詢(xún)問(wèn)患者家屬，得知患者預(yù)約檢查時(shí)間為上午10點(diǎn)30分，空腹時(shí)間較長(zhǎng)，離開(kāi)病房前曾飲用大罐裝酸奶。第2天早8點(diǎn)再次腹部動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描（DCE-MRI，高壓注射），一切正常。第3例為女性患者，29歲，乳腺M(fèi)RI檢查，常規(guī)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描（DCE-MRI，高壓注射），檢查過(guò)程順利，第2天患者訴右臂疼痛，沿注射血管走行，檢查見(jiàn)患者注射部位皮膚無(wú)異常隆起、變色及皮疹，觸診肘靜脈走行區(qū)稍硬且有觸痛，給患者局部硫酸鎂濕敷，后隨診正常。

3 討論

影像檢查是臨床診斷、治療過(guò)程中必不可少的環(huán)節(jié)，尤其是磁共振檢查，以其安全、無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、影像質(zhì)量?jī)?yōu)異、病變檢出率及診斷正確率高等優(yōu)點(diǎn)而越來(lái)越多地被人們接受，且隨著高場(chǎng)設(shè)備的迅速普及，快速成像序列不斷更新，可以實(shí)現(xiàn)亞秒級(jí)的數(shù)據(jù)采集，在無(wú)創(chuàng)的前提下準(zhǔn)確反映正常及病變組織的血流動(dòng)力學(xué)情況，通過(guò)高壓注射對(duì)比劑實(shí)現(xiàn)多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描獲得時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線(xiàn)，提示病變組織血流灌注及廓清情況。惡性腫瘤的血供異常豐富，多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)時(shí)顯示早期或超早期的異常強(qiáng)化，同時(shí)，惡性腫瘤的血管壁發(fā)育不完善，血管通透性大，對(duì)比劑的廓清遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于正常組織，這樣就形成了惡性腫瘤特有的“流出型”曲線(xiàn)，多時(shí)相對(duì)病變的顯示與良惡性鑒別遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于非動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的動(dòng)脈期、實(shí)質(zhì)期、靜脈期的三期掃描效果。在垂體等血供異常豐富的部位，對(duì)比劑高壓注射支持的多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，使微腺瘤的顯示成為現(xiàn)實(shí)。垂體的血供比微腺瘤更加豐富，超早期數(shù)據(jù)采集，形成垂體明顯強(qiáng)化而微腺瘤尚未強(qiáng)化的“負(fù)增強(qiáng)”效果，微腺瘤的位置、大小、形態(tài)、邊界都異常精準(zhǔn)的顯示出來(lái)，而這些在非高壓注射的增強(qiáng)掃描中是根本無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。磁共振的動(dòng)脈血管成像（Magnetic Resonance Angiography，MRA）是通過(guò)時(shí)間飛躍法（Time of Fly，TOF）或相位對(duì)比法（Phase Contrast，PC）完成的，適合走行相對(duì)直且血流速度快的血管，磁共振成像又很怕運(yùn)動(dòng)偽影，心臟及主動(dòng)脈的搏動(dòng)本身就是很大的問(wèn)題，所以常規(guī)MRA是無(wú)法完成近心臟的血管及大范圍血管成像的，對(duì)比劑的高壓注射解決了這個(gè)問(wèn)題，快速的血管成像完全克服了運(yùn)動(dòng)偽影，甚至使頭頸部血管成像的質(zhì)量提高到可以與DSA媲美的程度，同時(shí)腎動(dòng)脈、胸腹主動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈等大范圍血管成像也有很好的效果。所以，磁共振對(duì)比劑高壓注射的增強(qiáng)掃描在磁共振檢查中的地位是毋庸置疑的。

影像檢查是無(wú)創(chuàng)的安全檢查，意外的身體傷害甚至死亡都是患者及家屬無(wú)法接受的，而造成這一嚴(yán)重后果的唯一可能的環(huán)節(jié)幾乎就是對(duì)比劑的注射環(huán)節(jié)，所以，必須認(rèn)真對(duì)待對(duì)比劑使用過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

磁共振最常用的釓對(duì)比劑馬根維顯（Gd-DTPA）是大分子的螯合物，釓與苯甲胺的螯合去掉了游離金屬釓的強(qiáng)毒性，并且能以完整螯合物的形式從腎臟排泄，通常認(rèn)為釓對(duì)比劑的安全性高于X線(xiàn)（X線(xiàn)造影、CT、DSA）使用的碘對(duì)比劑，國(guó)內(nèi)外報(bào)道的嚴(yán)重不良反應(yīng)很少[1～3]。釓對(duì)比劑的不良反應(yīng)包括：過(guò)敏反應(yīng)、一般反應(yīng)（過(guò)敏樣反應(yīng)）、腎源性系統(tǒng)性纖維化等。從臨床過(guò)程的嚴(yán)重和危急程度來(lái)看，過(guò)敏反應(yīng)是最應(yīng)引起重視的，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生為機(jī)體的特異反應(yīng)，與對(duì)比劑注射劑量、注入方式和流率等因素?zé)o關(guān)[4]。過(guò)敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)包括：蕁麻疹、惡心、嘔吐、胸悶、呼吸困難、喉頭水腫、休克等反應(yīng)。馬根維顯釓噴酸葡胺注射液詳細(xì)說(shuō)明書(shū)上亦有重癥肌無(wú)力急劇惡化的報(bào)道。增強(qiáng)掃描前應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者病史，如哮喘、腎功能損害及藥物過(guò)敏史，尤其是藥物過(guò)敏史，無(wú)上述風(fēng)險(xiǎn)的患者還需要簽署知情同意書(shū)后方可進(jìn)行增強(qiáng)掃描。避免給發(fā)生過(guò)嚴(yán)重藥物過(guò)敏的患者使用釓對(duì)比劑是防止過(guò)敏反應(yīng)出現(xiàn)的關(guān)鍵，注射對(duì)比劑前靜脈注射地塞米松也可起到一定的預(yù)防作用。我院磁共振室過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率0.031%，僅有1例面部皮疹的患者考慮為輕微的過(guò)敏反應(yīng)，可能與常規(guī)靜脈注射地塞米松相關(guān)。

腎源性系統(tǒng)性纖維化（NSF）是一種只與釓相關(guān)的特殊病變，1997年，腎源性纖維化皮膚?。∟ephrogenic Fibrosing Dermopathy，NFD）首次在美國(guó)被發(fā)現(xiàn)，于2000年首次在雜志上公開(kāi)發(fā)表[5]。病變?yōu)槠つw纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞的增生、膠原質(zhì)重組及粘蛋白沉積，病變涉及到肺、肝、肌肉和心臟等[6]。NSF僅發(fā)生在腎功能損害的患者身上，發(fā)病時(shí)間為幾天到幾個(gè)星期。皮膚變化首先是發(fā)紅或發(fā)黑、出現(xiàn)丘疹斑塊，隨后皮膚麻木，表皮呈現(xiàn)桔黃色條形纖維狀。疾病診斷根據(jù)皮膚活體組織檢查的特定組織學(xué)病理特征來(lái)確定[7，8]。目前，對(duì)NSF尚無(wú)有效的治療方法。有些患者在自然條件或腎移植恢復(fù)正常腎功能后癥狀得到改善[9]。所以，盡管NSF是非常嚴(yán)重的釓對(duì)比劑相關(guān)疾病，但發(fā)生率很低，嚴(yán)重腎功能不全（GFR＜30ml·min-1·1.73m-2）是所有指南中都指出的對(duì)比劑使用的禁忌證。

一般反應(yīng)也被稱(chēng)為過(guò)敏樣反應(yīng)，是發(fā)生率最高的釓對(duì)比劑不良反應(yīng)，此類(lèi)反應(yīng)與對(duì)比劑注射劑量、注入方式、流率及藥物的理化性質(zhì)等有關(guān)[4]。表現(xiàn)包括：面部潮紅，蕁麻疹，惡心，嘔吐，味覺(jué)異常，注射部位輕度熱、痛感，支氣管痙攣，心悸，頭暈，頭痛，寒顫，驚厥，低血壓等。本研究5例不良反應(yīng)中有4例為此類(lèi)反應(yīng)，且其中3例發(fā)生在高壓注射后，分別為面部皮疹、嘔吐、注射部位靜脈炎。因此，首先，盡可能將增強(qiáng)掃描患者的檢查時(shí)間預(yù)約至10點(diǎn)之前，避免患者空腹時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，個(gè)別患者可口嚼巧克力防止低血糖反應(yīng)。其次，注射對(duì)比劑前向患者詳細(xì)說(shuō)明檢查過(guò)程中可能出現(xiàn)的不適，消除患者緊張情緒。第三，對(duì)比劑應(yīng)室溫存放，注射前適度加溫，以降低對(duì)比劑黏度和減少血管冷刺激。

總之，在我院16年間3 189例磁共振增強(qiáng)掃描患者中，僅有5例出現(xiàn)了輕微不良反應(yīng)，并未出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)和腎源性系統(tǒng)纖維化（NSF），分析原因?yàn)榕c重視檢查前病史采集，嚴(yán)格掌握禁忌證，避免嚴(yán)重藥物過(guò)敏史尤其是碘對(duì)比劑過(guò)敏的患者使用釓對(duì)比劑，以及注射對(duì)比劑之前常規(guī)預(yù)防性注射地塞米松有關(guān)。

釓噴酸葡胺注射液是安全性高的磁共振對(duì)比劑；高壓注射釓對(duì)比劑更容易出現(xiàn)注射部位靜脈炎、胃腸道反應(yīng)等非過(guò)敏樣不良反應(yīng)；嚴(yán)格掌握對(duì)比劑使用禁忌證并預(yù)防性靜脈注射地塞米松是減少對(duì)比劑不良反應(yīng)的重要手段。