維生素D受體基因多態(tài)性在卵巢癌中的研究進(jìn)展

薛芳 盛波 朱雪瓊

維生素D是一種脂溶性的非必需維生素，1,25二羥維生素D[1,25（OH）2D3] 是其在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，它與維生素D受體（VDR）結(jié)合作用于靶組織從而發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。VDR能在人體多種組織和細(xì)胞中表達(dá)，由VDR基因編碼。VDR基因結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，它在人群中分布的多態(tài)性被越來(lái)越多的研究者們認(rèn)為與腫瘤的易感性密切相關(guān)[1]。

卵巢癌為女性常見(jiàn)生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其全球發(fā)病率約為7.0/10萬(wàn)，且逐年升高。由于早期診斷困難以及早期卵巢癌的相對(duì)無(wú)癥狀性，缺乏有效治療，其致死率位居?jì)D科腫瘤首位[2]。至今卵巢癌的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，有報(bào)道證實(shí)維生素D缺乏可增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。且體外研究也表明補(bǔ)充外源性維生素D可降低卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5]。分子流行病學(xué)研究顯示VDR基因多態(tài)性與卵巢癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[6]。本文從VDR基因及其功能、VDR基因多態(tài)性及其等位基因頻率的分布特點(diǎn)、VDR基因多態(tài)性與實(shí)體瘤的相關(guān)性和VDR常見(jiàn)位點(diǎn)的多態(tài)性在卵巢癌中的研究等方面，對(duì)VDR基因多態(tài)性與卵巢癌易感性之間的研究進(jìn)展作一綜述。

1VDR基因及其功能

人類VDR基因位于常染色體12q13-14，由11個(gè)外顯子和數(shù)個(gè)內(nèi)含子組成。VDR基因通常由4個(gè)功能區(qū)組成，每個(gè)功能區(qū)分工不同但又相互協(xié)調(diào)。VDR基因的配體結(jié)合區(qū)與視黃酸X受體（RXR）形成VDR/RXR二聚體后能增強(qiáng)VDR與靶基因的結(jié)合力。DNA結(jié)合區(qū)則通過(guò)選擇性地識(shí)別靶基因上的特定序列而改變其局部DNA的構(gòu)象。AF1、AF2是VDR配體依賴的兩個(gè)亞區(qū)，與其他協(xié)同轉(zhuǎn)錄激活因子的共同作用促使VDR調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄[7]。

VDR作為介導(dǎo)1,25（OH）2D3發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的受體，在人體正常組織細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)[8]。它分為細(xì)胞膜受體和細(xì)胞核受體兩類，其中細(xì)胞膜受體主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)鈣-磷的代謝，而細(xì)胞核受體參與基因的表達(dá)。位于腎臟的VDR可調(diào)節(jié)腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收；位于甲狀旁腺細(xì)胞中的VDR能上調(diào)甲狀旁腺激素受體的表達(dá)；位于骨組織的VDR可以促進(jìn)骨鈣蛋白和骨橋蛋白的合成[9]。有研究表明VDR在卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和外陰癌組織中的表達(dá)顯著高于其在正常卵巢、宮頸、子宮內(nèi)膜和外陰組織中的表達(dá)[10-12]。

2 VDR基因多態(tài)性和等位基因頻率分布特點(diǎn)

基因的多態(tài)性是指某一基因位點(diǎn)上同時(shí)存在著兩個(gè)或兩個(gè)以上不同的等位基因的現(xiàn)象。人類VDR基因包括470多個(gè)單核苷酸基因多態(tài)性位點(diǎn)（SNP）[13]。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究較多的有Fok1、Bsm1、Apa1、Taq1和Cdx-2 5個(gè)酶切位點(diǎn)，其中Fok1位點(diǎn)位于第2外顯子，Bsm1、Apa1和Cdx-2位點(diǎn)位于第8內(nèi)含子，Taq1位點(diǎn)位于第9外顯子[14]。根據(jù)特定限制性內(nèi)切酶識(shí)別位點(diǎn)的存在與否分類，通常用f/b/a/t/c表示含有這幾個(gè)酶切多態(tài)性位點(diǎn)，用F/B/A/T/C表示缺失這幾個(gè)酶切位點(diǎn)的變異。不同區(qū)域位點(diǎn)的多態(tài)性對(duì)VDR基因表達(dá)的影響各異。如位于第8內(nèi)含子上的Bsm1和Apa1酶切位點(diǎn)，其多態(tài)性對(duì)VDR的氨基酸序列不產(chǎn)生影響。然而有研究表明Bsm1位點(diǎn)與3′非編碼區(qū)微衛(wèi)星多態(tài)性（PolyA）顯著相關(guān)，其多態(tài)性有可能影響VDR mRNA的穩(wěn)定性。位于編碼區(qū)的Taq1酶切位點(diǎn)，基因多態(tài)性則是由T-C同義突變使密碼子ATT變?yōu)锳TC，因而使編碼合成的VDR蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。而位于轉(zhuǎn)錄起始部位的Fok1位點(diǎn)，出現(xiàn)ATG→ACG的突變后形成的F型VDR基因會(huì)從下游6個(gè)核苷酸后的ATG密碼子開始轉(zhuǎn)錄，是目前所了解的VDR基因多態(tài)性中唯一一個(gè)改變氨基酸序列長(zhǎng)度的位點(diǎn)[15]。有研究表明Cdx-2位點(diǎn)的基因多態(tài)性，其A等位基因比G等位基因具有更高的轉(zhuǎn)錄活性[16-17]。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)VDR等位基因的分布頻率作了大量研究，發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性分布存在顯著的種族特異性。有研究表明在不同民族和不同人種間Fok1位點(diǎn)的等位基因分布情況存在差異[18-19]。關(guān)于Taq1位點(diǎn)的多態(tài)性分布，在我國(guó)北方地區(qū)漢族人群和日本人群中以TT基因型占優(yōu)勢(shì)[20-21]，而美國(guó)白種人以Tt基因型占絕大多數(shù)[22]。關(guān)于Apa1位點(diǎn)的多態(tài)性分布，在上海市區(qū)漢族人群和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)人群中以aa基因型占絕大多數(shù)[23-24]，而在芬蘭人群中以Aa基因型占優(yōu)勢(shì)[25]。其他位點(diǎn)的研究也顯示其多態(tài)性分布均存在種族差異[26-27]。

3 VDR基因多態(tài)性與實(shí)體瘤發(fā)病之間的相關(guān)性

近年研究表明維生素D和VDR基因多態(tài)性與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[28]，但其作用機(jī)制尚未明確。已有研究證實(shí)VDR基因多態(tài)性與多種腫瘤間均有相關(guān)性，如皮膚腫瘤（如黑色素瘤、基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌等）、前列腺癌、乳腺癌、肺癌等[29-30]。因此介導(dǎo)維生素D發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的VDR及其基因多態(tài)性成為近年來(lái)學(xué)者們對(duì)腫瘤易感性的研究切入點(diǎn)。Iqbal等[31]關(guān)于乳腺癌與VDR基因多態(tài)性相關(guān)性的薈萃分析顯示目前已發(fā)現(xiàn)與乳腺癌易感性和發(fā)展相關(guān)的多態(tài)性位點(diǎn)有3個(gè)，分別是Bsm1、Apa1和Fok1位點(diǎn)。Kambale等[32]的最新研究表明，Apa1和Taq1位點(diǎn)的雜合基因型對(duì)前列腺癌的發(fā)展有抑制作用。關(guān)于VDR基因多態(tài)性與肺癌相關(guān)性的研究顯示，Apa1、Bsm1和Taq1位點(diǎn)的多態(tài)性與肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。其中B等位基因，AA、BB和bb基因型與亞洲人患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；而t等位基因，bb和TT基因型與高加索人患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[33]。

4 VDR基因多態(tài)性與卵巢癌

目前，關(guān)于VDR基因多態(tài)性與卵巢癌相關(guān)性的研究主要涉及到以下5個(gè)常見(jiàn)位點(diǎn)的多態(tài)性。

4.1 Fok1位點(diǎn) Mostowska等[34]運(yùn)用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)（PCR-RFLP）技術(shù)對(duì)182例波蘭卵巢癌患者的DNA進(jìn)行檢測(cè)，并未發(fā)現(xiàn)Fok1位點(diǎn)的突變與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)。同樣，Clendenen等[35]針對(duì)高加索卵巢癌患者的研究亦無(wú)相關(guān)性發(fā)現(xiàn)。而Lurie等[17]運(yùn)用PCR-RFLP技術(shù)對(duì)72例高加索卵巢癌患者和148例健康對(duì)照者進(jìn)行基因型檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Fokl位點(diǎn)的Ff基因型與FF基因型相比，增加了卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.5，95%CI：1.3～4.8，P＜0.05）。Tworoger等[36]采用巢式病例對(duì)照研究綜合分析了一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究（新英格蘭病例對(duì)照研究，NECC）和一項(xiàng)包含3個(gè)前瞻性隊(duì)列研究的病例對(duì)照研究[護(hù)士健康研究（NHS）、NHSII和婦女健康研究（WHS）] ，共包括1 473例患者和2 006例對(duì)照者，其中隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)使用條件logistic回歸進(jìn)行合并和分析，其結(jié)果與NECC的研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析。發(fā)現(xiàn)f等位基因的數(shù)量與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)（ff vs FF：OR=1.26，95%CI：1.01～1.57，P＜0.05）。Lurie 等[37]在其后續(xù)的研究中，用TaqMan探針?lè)ㄟM(jìn)行SNP基因分型，回顧性分析了1 820例原發(fā)性卵巢癌患者和3 479例健康對(duì)照者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Fok1位點(diǎn)的T等位基因與侵襲性卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，且每攜帶一個(gè)T等位基因其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加 9%（OR=1.09，95%CI：1.01～1.19，P＜0.05），尤其是在年齡較小的純合子基因型的女性（＜50歲）中，其患病風(fēng)險(xiǎn)更高（OR=1.20，95%CI：1.01～1.43，P＜0.05）。提示與T等位基因相關(guān)的卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在年輕女性中更高。Mohapatra等[38]用同樣的方法檢測(cè)50例印第安卵巢癌患者和50例健康對(duì)照者中Fok1位點(diǎn)基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)與CC基因型相比，F(xiàn)ok1位點(diǎn)CT與TT基因型更傾向于發(fā)生卵巢癌（OR=2.37，95%CI：1.04～5.44，P＜0.05）。

為了探討中國(guó)人群中VDR Fok1位點(diǎn)與卵巢癌遺傳易感性的關(guān)系，袁琛等[39]采用Taqman-MGB熒光探針實(shí)時(shí)定量PCR法進(jìn)行SNP位點(diǎn)基因型檢測(cè)，對(duì)129例卵巢癌患者和298例對(duì)照者回顧性分析后發(fā)現(xiàn)與CC基因型相比，F(xiàn)ok1位點(diǎn)的CT基因型顯著增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.96，95%CI：1.21～3.17，P＜0.01），尤其在未絕經(jīng)女性中其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高（OR=4.19，95%CI：1.75～10.05，P＜0.01）。與TT單倍型相比，攜帶CT單倍型的個(gè)體可降低卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.68，95%CI：0.47～0.97，P＜0.05）。為了解不同基因型患者間特征是否有差異，Tamez等[40]在日本人群中，對(duì)110例上皮樣卵巢癌患者的DNA進(jìn)行SNP基因型檢測(cè)，結(jié)果表明Fok1位點(diǎn)不同基因型患者間年齡、組織學(xué)類型、病理分期等特征無(wú)明顯差異。經(jīng)過(guò)85個(gè)月的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)與CT和TT基因型相比，F(xiàn)ok1 CC 基因型患者相對(duì)預(yù)后好（HR=0.18，95%CI：0.05～0.61，P＜0.01）。Liu等[41]就VDR基因多態(tài)性與卵巢癌發(fā)病相關(guān)性這一主題，對(duì)不同種族和人群的相關(guān)文獻(xiàn)（包括4 107例卵巢癌患者和6 661例健康對(duì)照者）進(jìn)行薈萃分析，得出結(jié)論：Fok1位點(diǎn)基因多態(tài)性與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)，與Fok1 CC型相比，CT與TT型者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均增加（CT 型：OR=1.10，95%CI：1.00～1.20，P＜0.05；TT 型：OR=1.16，95%CI：1.03～1.31，P＜0.05）。

綜合分析以上研究，筆者可以初步得出Fok1位點(diǎn)的多態(tài)性與卵巢癌易感性間有關(guān)聯(lián)這一結(jié)論，并且T等位基因在不同的研究中均被認(rèn)為與增加卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。因此，筆者認(rèn)為Fok1位點(diǎn)的多態(tài)性與卵巢癌易感性間的密切關(guān)系值得在不同類型和臨床特征的卵巢癌中進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

4.2 Apa1位點(diǎn) Clendenen等[35]對(duì)323例患有上皮性卵巢癌的白人婦女和170例健康對(duì)照者使用焦磷酸測(cè)序技術(shù)進(jìn)行基因型檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Apa1位點(diǎn)TT、TG和GG型與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)關(guān)聯(lián)，以TT型作為參照，統(tǒng)計(jì)結(jié)果為 TT 型：OR=1.0；TG 型：OR=0.87，95%CI：0.57～1.33,P＞0.05；TT 型：OR=0.67，95%CI：0.40～1.11，P＞0.05。袁琛等[39]采用Taqman-MGB熒光探針實(shí)時(shí)定量PCR法對(duì)我國(guó)129例卵巢癌患者和298例健康對(duì)照者進(jìn)行SNP基因分型，并未發(fā)現(xiàn)Apa1位點(diǎn)的TC和TT基因型與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)（TC與TT型比較：OR校正=1.33，95%CI：0.84～2.08，P＞0.05；CC 與 TT 型比較：OR校正=0.96，95%CI：0.47～1.97，P＞0.05）。Grant等[42]對(duì)北卡羅來(lái)納州的卵巢癌病例進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，以確定白種人（513例患者，532例對(duì)照）和非裔美國(guó)人（74例患者，79例對(duì)照）中VDR多態(tài)性與上皮性卵巢癌之間的關(guān)聯(lián)。使用Taqman-MGB熒光探針實(shí)時(shí)定量PCR法進(jìn)行SNP位點(diǎn)基因型檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Apa1位點(diǎn)的多態(tài)性與白人婦女卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)（OR=0.97，95%CI：0.80～1.17，P＞0.05）。

而Grant等[42]在對(duì)非裔婦女（125例卵巢癌患者，155健康對(duì)照者）的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)Apa1位點(diǎn)只要攜帶一個(gè)次要等位基因C，其患浸潤(rùn)性上皮性卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（OR=2.08，95%CI：1.19～3.63，P＜0.05）。Lurie等[17]運(yùn)用實(shí)時(shí)定量PCR法對(duì)72例被確診為卵巢癌的白人婦女和148例健康對(duì)照者進(jìn)行SNP位點(diǎn)基因型檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Apa1位點(diǎn)的AA和Aa基因型者分別與aa基因型者相比，均明顯增加了發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯為AA型：OR=2.8，95%CI：1.2～7.0，P＜0.05；Aa型：OR=3.4，95%CI：1.3～9.1，P＜0.05。綜合分析以上研究后，筆者認(rèn)為影響結(jié)果不一致的主要因素可能是種族差異、基因分型的檢測(cè)方法不同、研究樣本量不足以及研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)不同等。

4.3 Bsm1位點(diǎn) 多位學(xué)者分別在白種人群、日本人群和非裔美洲人群中研究發(fā)現(xiàn)Bsm1位點(diǎn)的突變與卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)性[35-36,42]。Lurie等[17]通過(guò)采用TaqMan探針對(duì)94例日本卵巢癌患者和173例對(duì)照者的DNA樣品進(jìn)行基因型檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Bsm1位點(diǎn)的基因型頻率和基因頻率分布均不符合Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)，且對(duì)照組中BB基因型頻率十分低，僅占12%。因此他們分析這是影響B(tài)sm1位點(diǎn)的多態(tài)性與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的重要因素。Mostowska等[34]通過(guò)對(duì)168例波蘭卵巢癌患者和182例健康對(duì)照者的研究得出VDR中B等位基因的突變可能是卵巢癌發(fā)生的中度危險(xiǎn)因素（Bb+BB 型與 bb型比較：OR=1.648，95%CI：1.073～2.532，P＜0.05）。Mostowska等[43]通對(duì)運(yùn)用 PCR-RFLP 技術(shù)對(duì)245例無(wú)BRCA1/BRCA2突變的卵巢癌患者和465例健康對(duì)照者回顧性研究再次證實(shí)Bsm1位點(diǎn)的突變與卵巢癌法病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，且對(duì)于顯性遺傳模型，Bsm1位點(diǎn)的多態(tài)性可增加BRCA1/BRCA2突變的非攜帶者中卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.570，95%CI：1.136～2.171，P＜0.05）。

總結(jié)以上研究結(jié)果，筆者認(rèn)為影響結(jié)果不一致的主要因素是Bsm1位點(diǎn)的基因型頻率及基因頻率分布的種族差異較大，研究對(duì)象中基因型頻率較低會(huì)影響數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，而增加研究樣本量可能會(huì)減少基因型頻率的分布較低這一現(xiàn)象對(duì)研究結(jié)果造成的影響。因此，筆者認(rèn)為Bsm1位點(diǎn)的多態(tài)性與卵巢癌易感性間的關(guān)聯(lián)需要在大樣本量研究中進(jìn)一步探索和驗(yàn)證。

4.4 Cdx-2位點(diǎn) 目前，關(guān)于Cdx-2位點(diǎn)的多態(tài)性與卵巢癌易感性間相關(guān)性的研究較少。Tworoger等[36]綜合分析了1 473例卵巢癌患者和2 006例對(duì)照者Cdx-2位點(diǎn)的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)的多態(tài)性與總體上皮性卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)（GA+AA型與GG型比較：OR=1.20，95%CI：1.02～1.41,P=0.05）。進(jìn)一步分層分析Cdx-2位點(diǎn)的多態(tài)性與各病理類型卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)在漿液性卵巢癌中，Cdx-2位點(diǎn)GA和AA型與GG型相比增加了卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.37，95%CI：1.13～1.67，P＜0.01），而在其他病理類型中則未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。Lurie等[17]通過(guò)對(duì)94例日本卵巢癌患者和173例健康對(duì)照者的研究發(fā)現(xiàn)，Cdx-2位點(diǎn)GG型和GA+AA型相比降低了卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.5，95%CI：0.3～0.9，P＜0.05）。雖然關(guān)于Cdx-2位點(diǎn)的多態(tài)性與卵巢癌易感性的研究較少，但是綜合分析目前的研究結(jié)果，可以初步認(rèn)為Cdx-2位點(diǎn)的多態(tài)性與卵巢癌易感性間有關(guān)聯(lián)。但是，筆者認(rèn)為其相關(guān)性仍需要在不同種族中進(jìn)行大樣本量研究和驗(yàn)證。

4.5 Taq1位點(diǎn) 國(guó)外眾多學(xué)者針對(duì)不同種族人群進(jìn)行研究后均未發(fā)現(xiàn)Taq1位點(diǎn)的突變與卵巢癌法病風(fēng)險(xiǎn)間有關(guān)聯(lián)[17,35,42-43]。Lurie等[17]在其研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)與高加索人群相比，Taq1位點(diǎn)t等位基因頻率在日本和其他亞洲女性中非常低（41%比11%、6%，P＜0.01）。因此筆者認(rèn)為Taq1位點(diǎn)等位基因分布頻數(shù)的種族差異可能是影響其相關(guān)性的重要原因。

5 小結(jié)

綜上所述，國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究證實(shí)了卵巢癌易感性與VDR Fok1位點(diǎn)的多態(tài)性密切相關(guān)，而Apa1、Bsm1、Cdx-2和Taq1位點(diǎn)的多態(tài)性與卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)間相關(guān)性的研究較少且結(jié)論報(bào)道不一，筆者分析研究結(jié)果的差異可能是多因素造成的：（1）VDR等位基因分布頻率存在種族差異性，并受自然地理環(huán)境及生活飲食習(xí)慣等影響[18]；（2）卵巢癌易感性受多個(gè)基因的影響，因此單個(gè)致病基因的單一位點(diǎn)變異對(duì)卵巢癌的形成來(lái)說(shuō)影響有限；（3）遺傳易感性機(jī)制可能涉及多個(gè)基因位點(diǎn)和單倍體變異之間的相互作用；（4）受研究條件所限，研究對(duì)象的入選標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析等方面可能在一定程度上造成分析結(jié)果的差異。因此，為使VDR基因多態(tài)性與卵巢癌的實(shí)際聯(lián)系得到進(jìn)一步明確，建議：（1）增加樣本量；（2）擴(kuò)大候選基因研究范疇，考慮不同基因位點(diǎn)之間的相互作用，便于更好的研究基因位點(diǎn)的聯(lián)合作用對(duì)卵巢癌的影響；（3）開展前瞻性研究，充分考慮基因-環(huán)境因素之間的協(xié)同作用。