腦微出血及其與抗栓治療的研究進(jìn)展

曹紅玉綜述，胡文立審校

腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的一種亞型，是腦組織微量滲血或含鐵血黃素沉積的一種出血傾向的病理狀態(tài)，一般無明顯的臨床表現(xiàn)和體征，容易被忽視。隨著梯度回波T2加權(quán)成像(GRE-T2WI)和磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)的廣泛應(yīng)用，CMBs的檢出率越來越高。目前的研究表明，CMBs與腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)、卒中后出血轉(zhuǎn)化和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如阿爾茨海默病、腦淀粉樣變等)以及總體死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因此，越來越多的臨床醫(yī)師開始關(guān)注CMBs患者使用抗栓藥物的安全性問題。本文從CMBs的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制、影像表現(xiàn)及分級(jí)等方面進(jìn)行綜述，并對(duì)CMBs與抗栓治療的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行介紹，以期為伴有CMBs的卒中患者的合理抗栓治療提供依據(jù)。

1 CMBs的流行病學(xué)

目前基于人群的CMBs患病率研究發(fā)現(xiàn)，不同人群CMBs患病率不同。在健康人群中，CMBs的患病率約3%～15%;在患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如阿爾茨海默病、ICH、缺血性卒中、腦淀粉樣血管病等)人群中，CMBs的患病率可高達(dá)83%～94%[1]。另外，CMBs的患病率與年齡正相關(guān)。鹿特丹研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥80歲的人群CMBs患病率約是45～50歲人群的6倍，隨訪3 y后，CMBs的發(fā)病率由24%增加到28%[2]。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，CMBs的檢出率越來越高，當(dāng)前CMBs的患病率顯然高于既往文獻(xiàn)中的報(bào)道。因此，在高CMBs患病率的情況下，明確伴有CMBs的患者抗栓治療的安全性具有很大的臨床意義。

2 CMBs的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制

目前CMBs的發(fā)病機(jī)制尚不明確，除年齡危險(xiǎn)因素外，有學(xué)者總結(jié)了CMBs其他可能的危險(xiǎn)因素[3]：(1)病理學(xué)因素：①高血壓：高血壓主要影響深部或幕下區(qū)域CMBs的發(fā)生發(fā)展，高血壓(尤其是高收縮壓)可造成血管內(nèi)皮損傷,進(jìn)而導(dǎo)致腦內(nèi)小動(dòng)脈發(fā)生玻璃樣變和纖維化，血管平滑肌細(xì)胞和彈力纖維缺失，最終導(dǎo)致微小血管破裂出血，形成CMBs。②腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)：CMBs可能與癡呆患者腦淀粉樣蛋白沉積有關(guān)，這可能是因?yàn)檠X屏障(blood brain barrier，BBB)通透性改變導(dǎo)致腦組織或血管周圍間隙淀粉樣物質(zhì)沉積，繼而發(fā)生一系列炎癥反應(yīng)，造成血管破裂，從而形成CMBs。同時(shí)，載脂蛋白E對(duì)淀粉樣β蛋白在血管周圍間隙的沉積也起著重要的作用。③血管內(nèi)皮功能紊亂：在CSVD中，炎癥因子激活單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致局部血流量減少、BBB通透性增高、小血管壁破壞，最終形成CMBs。④心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)：有研究發(fā)現(xiàn)，AF患者CMBs的發(fā)病率較高，基線CMBs的存在增加了AF患者CMBs的發(fā)生率和卒中后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[4]，但是目前缺乏關(guān)于其機(jī)制的研究。(2)藥物：長期使用改變血液流變特性的藥物如抗栓藥物、他汀類藥物與CMBs的發(fā)生有關(guān)。(3)基因：基因的多態(tài)性與CMBs的產(chǎn)生相關(guān)，但CMBs是一種具有許多致病因素的復(fù)雜疾病，遺傳因素可能作用不大。(4)其他:炎癥、氧化應(yīng)激等也參與CMBs的發(fā)生發(fā)展。

3 CMBs的影像表現(xiàn)及分級(jí)

3.1 CMBs的影像表現(xiàn) CMBs具有以下影像特點(diǎn)[5]：(1)GRE-T2WI/SWI上表現(xiàn)為圓形或橢圓形低信號(hào)；(2)相應(yīng)部位CT、核磁T1、T2序列上無異常信號(hào)；(3)具有圖像浮散效應(yīng)，即CMBs在影像上的病灶比實(shí)際的含鐵血黃素沉積區(qū)域大；(4)排除鈣化/鐵沉積、出血性轉(zhuǎn)化、小血管流空信號(hào)、外傷所致彌漫性軸索損傷等。由于影像學(xué)不同參數(shù)的影響以及圖像浮散效應(yīng)，CMBs的大小并沒有明確規(guī)定，既往研究中最常用的標(biāo)準(zhǔn)是直徑2～5 mm，最多不超過10 mm。

3.2 CMBs的分級(jí) 目前臨床上對(duì)CMBs的評(píng)價(jià)方法主要有CMBs解剖學(xué)評(píng)分量表(the microbleed anatomical rating scale ，MARS)[6]和CMBs觀測(cè)量表(the brain observer microbleed scale，BOMBS)[7]。MARS具體評(píng)估了不同解剖部位CMBs的分布情況，有助于區(qū)分CCA和高血壓相關(guān)的小血管病，但其未區(qū)分CMBs的大??；而BOMBS對(duì)CMBs的大小進(jìn)行了區(qū)分，卻未將CMBs細(xì)分至具體的腦葉，二者互為補(bǔ)充。CMBs的嚴(yán)重程度通過計(jì)數(shù)全腦CMBs的總數(shù)來分級(jí)，既往研究中根據(jù)具體情況分級(jí)各有不同[8～10]：0級(jí)無CMBs;1級(jí)1～4個(gè)CMBs不等;2級(jí)2～9個(gè)CMBs不等;3級(jí)≥5～10個(gè)CMBs不等。一般當(dāng)CMBs≥10個(gè)時(shí)即為重度CMBs。通過上述評(píng)價(jià)方法，可明確CMBs的部位和數(shù)目，有利于了解CMBs的病情并進(jìn)一步擬定治療方案。

4 CMBs與抗栓治療的關(guān)系

4.1 CMBs與抗血小板 在卒中人群中，CMBs發(fā)病率較高，抗血小板治療是腦卒中不可或缺的治療手段，ICH仍然是抗血小板治療具有破壞性又無法預(yù)測(cè)的嚴(yán)重并發(fā)癥，但是抗血小板藥物與CMBs的發(fā)生發(fā)展是否有關(guān)目前仍存在爭(zhēng)議，CMBs是否增加抗血小板藥物的出血風(fēng)險(xiǎn)還不明確。目前研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板治療與CMBs之間的關(guān)系和不同人群有關(guān)。健康老年人使用阿司匹林與CMBs沒有明顯的聯(lián)系，無卒中病史患者使用氯吡格雷與CMBs發(fā)生率及數(shù)量有關(guān)；缺血性卒中/ICH患者使用阿司匹林與CMBs,尤其是多發(fā)CMBs密切相關(guān)，但是ICH患者使用氯吡格雷、西洛他唑與CMBs無關(guān)[11～14]。另外，抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)與CMBs的部位和數(shù)量有關(guān)，高度提示CAA的大量腦葉CMBs患者以及伴有多發(fā)CMBs的缺血性腦卒中/TIA患者使用抗血小板藥物，可能會(huì)顯著增加ICH風(fēng)險(xiǎn)[12]。Lau等[10]對(duì)既往研究回顧分析發(fā)現(xiàn)，CMBs<5個(gè)的非心源性栓塞缺血性卒中/TIA患者可合理地使用抗血小板藥物，但對(duì)于≥5個(gè)CMBs的患者，鑒于早期缺血事件高風(fēng)險(xiǎn)，以及遠(yuǎn)期ICH高風(fēng)險(xiǎn)，在卒中1 y后可能需要暫停抗血小板藥物。盡管大量橫斷面研究顯示腦卒中患者，尤其是ICH患者使用阿司匹林會(huì)增加CMBs風(fēng)險(xiǎn)，但是縱向研究顯示，CMBs的發(fā)生發(fā)展主要與時(shí)間推移有關(guān)，與抗栓治療無關(guān)[15]。此外，抗血小板治療與CMBs之間的關(guān)系可能還受種族因素影響，亞洲國家的卒中患者抗血小板治療與CMBs顯著相關(guān)，而歐洲國家卒中患者抗血小板治療與CMBs無明顯相關(guān)性[11]。除此之外，一項(xiàng)中國的研究發(fā)現(xiàn)，與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療高危TIA或者輕型卒中患者并未增加CMBs風(fēng)險(xiǎn)，CMBs的發(fā)生發(fā)展主要與其基線水平有關(guān)[16]。

基于目前的研究數(shù)據(jù)表明，CMBs的發(fā)生發(fā)展主要與基線水平密切相關(guān)，有單個(gè)或少量CMBs的健康人和缺血性卒中患者使用抗血小板藥物整體而言是安全的，TIA和輕型卒中患者短期內(nèi)使用雙抗并不會(huì)增加CMBs風(fēng)險(xiǎn)。但是，對(duì)于多發(fā)性CMBs，尤其是高度懷疑CAA的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用抗血小板藥物。然而，既往研究普遍存在樣本量較小、未校正其他影響CMBs的因素等問題。另外，CMBs是否會(huì)增加遠(yuǎn)期ICH風(fēng)險(xiǎn)、CMBs患者抗血小板藥物相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的臨界點(diǎn)是否存在，這些問題目前仍不清楚，仍需要進(jìn)一步研究。

4.2 CMBs與抗凝 隨著人口老齡化的加劇，中國的AF相關(guān)卒中/TIA患者明顯增加，使用維生素K拮抗劑或新型口服抗凝劑可以有效預(yù)防AF患者缺血性卒中的發(fā)生，然而，與該治療相關(guān)的癥狀性顱內(nèi)出血仍然是不可預(yù)測(cè)的嚴(yán)重并發(fā)癥。有研究發(fā)現(xiàn)，在AF相關(guān)的缺血性卒中患者中，CMBs患病率高達(dá)30%[4]。由于這些患者可能具有更高的ICH風(fēng)險(xiǎn)，從而使平衡偏離治療效益，因此，人們不免擔(dān)憂這些患者抗凝治療的安全性。

4.2.1 傳統(tǒng)口服抗凝藥(華法林)與CMBs的相關(guān)性 目前研究發(fā)現(xiàn)，高齡、基線CMBs的存在以及腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度與華法林使用者CMBs的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[17]， 基線CMBs≥5可能會(huì)使伴有AF的缺血性卒中患者未來ICH風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。Akoudad等[18]發(fā)現(xiàn)，與非使用口服抗凝劑者相比，口服抗凝劑使用者的深部/幕下CMBs的患病率更高，并且，較大的INR值變異性與CMBs較高的患病率相關(guān)。最近一項(xiàng)大型觀察性研究發(fā)現(xiàn)，CMBs的存在是癥狀性ICH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AF患者在近期IS/TIA發(fā)作后進(jìn)行抗凝治療應(yīng)注意出血風(fēng)險(xiǎn)[19]。

4.2.2 新型口服抗凝藥與CMBs的相關(guān)性 由于新型口服抗凝藥克服了傳統(tǒng)口服抗凝藥的缺點(diǎn)，ICH風(fēng)險(xiǎn)較低，越來越受臨床醫(yī)師和患者的青睞。新型口服抗凝劑分為兩大類：直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑。Purrucker等[20]通過比較服用新型口服抗凝劑的缺血性卒中患者(290)與ICH患者(61)發(fā)現(xiàn)，二者具有相似的臨床特征，但是服用新型口服抗凝劑的ICH患者CMBs發(fā)病率更高，CSVD負(fù)擔(dān)更重。然而，最近一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在中國AF患者中，新型口服抗凝劑暴露時(shí)間與CMBs的患病率和負(fù)擔(dān)無關(guān)[21]。

目前伴有CMBs的AF患者抗凝治療的安全性仍無定論，多發(fā)性CMBs可能會(huì)增加抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是CAA患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用抗凝藥物。與傳統(tǒng)口服抗凝劑相比，新型口服抗凝劑安全性可能更高，但是長期使用抗凝劑是否會(huì)增加CMBs患者的出血風(fēng)險(xiǎn)仍不清楚。盡管目前的研究表明CMBs在一定程度上可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但是CMBs患者抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)是否超過治療效益還不明確，因此還需要更多研究進(jìn)一步明確CMBs患者抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)-效益的評(píng)估。

4.3 CMBs與溶栓治療 盡管靜脈溶栓(intravenous thrombolysis，IVT)是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)的有效治療方法，但仍有2.4% ～10%的患者在溶栓后24 h～36 h內(nèi)發(fā)生自發(fā)性顱內(nèi)出血(sICH)[22]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，中重度腦白質(zhì)高信號(hào)可能增加IVT后sICH風(fēng)險(xiǎn)[22]，那么，CSVD 的另一亞型CMBs是否會(huì)增加AIS患者IVT后的出血風(fēng)險(xiǎn)呢？目前研究表明，高負(fù)擔(dān)CMBs(>5～10個(gè)CMBs)的AIS患者IVT后ICH風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，并且溶栓后3～6個(gè)月功能預(yù)后不良[9,22]。一項(xiàng)納入100例IVT的AIS患者的研究發(fā)現(xiàn)， IVT后出現(xiàn)ICH的患者(7%)僅占有CMBs患者(42%)的1/6，說明通過CMBs預(yù)測(cè)ICH的敏感性很低(14%)[23]。Turc等[24]研究發(fā)現(xiàn)，CMBs的存在及部位與溶栓后sICH無關(guān)。由于既往研究中高CMBs負(fù)擔(dān)患者樣本量小，溶栓后sICH/ICH發(fā)生率低，因此，對(duì)于伴有多發(fā)CMBs的AIS患者溶栓后的出血風(fēng)險(xiǎn)是否高于獲益仍然沒有可靠的定論，不應(yīng)將CMBs作為AIS患者IVT的禁忌證。另外，既往研究未除外IVT后24 h血壓、服用具體抗栓藥物等影響CMBs及ICH風(fēng)險(xiǎn)的因素，因此，還需要進(jìn)一步研究闡明CMBs與溶栓后ICH/sICH的相關(guān)性。目前現(xiàn)有的臨床條件，在沒有MRI的情況下識(shí)別CMBs負(fù)擔(dān)也存在挑戰(zhàn)。

5 總結(jié)與展望

隨著影像學(xué)的發(fā)展，CMBs檢出率越來越高，目前年齡和高血壓是普遍認(rèn)可的最重要的危險(xiǎn)因素。老年人出現(xiàn)CMBs應(yīng)該結(jié)合年齡考慮，在一定年齡階段，單發(fā)的CMBs可能是正?，F(xiàn)象，而對(duì)于多發(fā)的CMBs，應(yīng)警惕其出血風(fēng)險(xiǎn)。目前的研究表明，多發(fā)CMBs可能增加抗栓治療出血風(fēng)險(xiǎn)，但是目前關(guān)于CMBs患者抗栓治療的風(fēng)險(xiǎn)-效益平衡還不明確，仍需大量研究來進(jìn)一步明確導(dǎo)致IS患者ICH風(fēng)險(xiǎn)與效益平衡的CMBs負(fù)荷，從而最大程度減少抗栓治療的出血風(fēng)險(xiǎn)。