腸道微生物對帕金森病影響機制的研究進展

朱婭敏 張彥

帕金森病(Parkinson disease，PD)是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的全球第二大神經(jīng)退行性疾病。據(jù)統(tǒng)計，全球現(xiàn)有約580萬PD患者，而我國患病人數(shù)約為260萬，居世界第一[1]。PD的發(fā)病機制目前仍不明確，普遍認為可能與黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元缺失、環(huán)境、老化、遺傳等因素有關(guān)。大量研究證實腸道微生物可能與多發(fā)性硬化、癲癇、PD、AD、抑郁等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)許多胃腸道功能障礙如體重減輕、胃輕癱、便秘和排便功能障礙等都與PD有關(guān)[3]，某些PD相關(guān)的運動癥狀與腸道菌群有關(guān)?，F(xiàn)就腸道微生物對PD影響機制的研究進展做一綜述。

1 腸道菌群與PD的相關(guān)性

目前對腸道菌群的組成和動態(tài)的了解越來越清楚，腸道微生物包括幾百種菌屬，可大致分為擬桿菌門和厚壁菌門。腸道細菌種群在腸道不同部位密度不同，在空腸和回腸前端約為102～103CFU/g，回腸末端約107～108CFU/g，升結(jié)腸內(nèi)約1011～1012CFU/g[4]。多項研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與PD存在緊密聯(lián)系。

1.1 胃腸道癥狀一般情況下PD患者出現(xiàn)運動癥狀前即已經(jīng)出現(xiàn)胃腸道癥狀，最常見的為便秘。PD患者便秘發(fā)生率為61.4%，其中24.5%的PD患者便秘發(fā)生于運動癥狀出現(xiàn)前。先出現(xiàn)便秘癥狀的PD患者發(fā)病年齡較大，病程較長，運動癥狀和非運動癥狀較嚴重，如認知差、失眠、疲勞、冷漠，自主神經(jīng)癥狀較嚴重[5]。Tan等[6]研究發(fā)現(xiàn)，25.3%的PD患者小腸細菌過度生長，并與腹脹、脹氣和吸收不良以及更嚴重的運動波動有關(guān)。Perez-Pardo等[7]研究發(fā)現(xiàn)，無論是口服還是紋狀體內(nèi)注射途徑給予小鼠魚藤酮，均可使小鼠出現(xiàn)類似PD的運動功能缺失、多巴胺能細胞丟失、腸道轉(zhuǎn)運延遲、炎性反應以及α-突觸核蛋白(α-syn蛋白)在結(jié)腸中的積聚；含有尿苷和魚油二十二碳六烯酸(DHA)的飲食可預防魚藤酮誘導的運動和胃腸道功能障礙，表明飲食干預對PD的運動癥狀和非運動癥狀的預防有一定作用。

1.2 腸道微生物群變化PD患者感染幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)與運動癥狀嚴重程度有關(guān)。應小衛(wèi)等[8]研究結(jié)果顯示，PD患者Hp感染率為83.53%，而非PD患者僅為60.00%，Hp感染可加重患者的運動并發(fā)癥程度和氧化應激狀態(tài)。Hopfner等[9]通過16S rRNA基因測序分析了德國北部29例PD患者和29例對照組的腸道微生物群，結(jié)果顯示兩組間細菌門水平的豐度和Alpha多樣性比較無統(tǒng)計學差異，PD患者乳酸桿菌、Barnesiellaceae(科)、腸球菌科等科菌數(shù)量顯著增加。Qian等[10]對45例中國PD患者及其健康配偶的糞便微生物群落進行研究發(fā)現(xiàn)，PD患者和健康對照組糞便微生物群的結(jié)構(gòu)和豐富程度不同，經(jīng)調(diào)整年齡、性別、體重指數(shù)、便秘等因素后，PD患者糞便中富含梭菌屬、水桿菌屬、霍爾德曼氏菌屬、鞘氨醇單胞菌、梭菌屬、丁酸桿菌、厭氧菌；此外，大腸桿菌屬/志賀桿菌屬與病程呈負相關(guān)；在非運動癥狀中，丁曲霉屬和梭菌屬與認知障礙有關(guān)。李春曉[11]對長春市地區(qū)51例PD患者和49名健康對照者進行糞便微生物種類分析發(fā)現(xiàn)，PD患者中腸黏膜黏液層降解導致腸道通透性升高和促炎的細菌〔如艾克曼菌屬(Akkermansia)和普氏菌屬(Prevotella_copri)〕增多，而產(chǎn)生保護性神經(jīng)遞質(zhì)的有益細菌〔如乳酸桿菌目(Lactobacillaceae)、擬桿菌目(Bacteroidales)〕減少。有研究對51例PD患者的情緒-情感狀態(tài)進行檢測發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)受試者表現(xiàn)出一定的焦慮和抑郁，有焦慮癥狀患者與無焦慮癥狀患者相比具有更高的克拉維酸梭菌豐度，中度抑郁患者比無抑郁或輕度抑郁者具有更高的小克里斯滕森氏菌、雙孢梭菌和戊酸桿菌豐度[12]。針對PD動物模型的研究亦發(fā)現(xiàn)存在腸道微生物失調(diào)。例如，MPTP誘導的PD小鼠糞便中厚壁菌門和厚菌門減少，而變形桿菌門、尿桿菌目(Turicibacterales)和腸桿菌目(Enterobacteriales)數(shù)量增加，糞便短鏈脂肪酸(SCFAs)水平增加[13]。

2 腸道微生物對PD作用的可能機制

2.1 微生物-腦-腸軸對PD的影響目前認為PD的病因是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元缺失所致，其中α-syn蛋白異常聚集與PD發(fā)病直接相關(guān)[14]。Braak等[15]采用免疫細胞化學方法對5例PD患者尸檢發(fā)現(xiàn)，胃黏膜下神經(jīng)叢中存在路易小體和α-syn蛋白的包涵體。α-syn蛋白錯誤折疊和聚集，隨后可能通過迷走神經(jīng)逆向傳播至大腦。有學者對62例患者117份胃腸道組織樣本(包括胃、十二指腸和結(jié)腸)和161名對照者的161份樣本進行檢測，其中7例患者的12次活檢結(jié)果顯示α-syn蛋白積累在黏膜和黏膜下神經(jīng)纖維，且這種現(xiàn)象可出現(xiàn)于患者發(fā)生運動癥狀前8年，表明胃腸道的α-syn蛋白積累可用于PD的臨床診斷[16]。

2.2 腸道微生物促進神經(jīng)炎性反應Kang等通過研究無菌小鼠和常規(guī)小鼠來確定高氨血癥和全身炎性反應對肝硬化患者神經(jīng)炎性反應的作用發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)對照組相比，常規(guī)肝硬化小鼠存在明顯的腸道菌群失調(diào)和全身炎性反應，并伴有血清氨升高；此外，系統(tǒng)/神經(jīng)炎性反應、腸道菌群和血氨之間存在明確聯(lián)系，血氨與神經(jīng)炎性反應及神經(jīng)膠質(zhì)活化指標呈正相關(guān)；腦內(nèi)炎性反應因子與血清細胞因子有關(guān)；葡萄球菌科、乳酸菌科和鏈球菌科的豐度與腸道原生微生物呈負相關(guān)。自身細菌和擬桿菌科的豐度與全身炎性反應和小腦炎性反應呈負相關(guān)，而腸桿菌科的豐度與小腦炎性反應呈正相關(guān)，表明腸道微生物群的變化促進了肝硬化動物神經(jīng)炎性反應和全身炎性反應的發(fā)展[17]。

腸道微生物的代謝物SCFAs是腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物，可間接影響小膠質(zhì)細胞的成熟和功能。Sampson等研究表明，給予小鼠乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽的混合物喂養(yǎng)可明顯恢復其糞便SCFAs濃度，且在小鼠大腦區(qū)域內(nèi)(即脈絡叢和黑質(zhì))發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞活性增加的形態(tài)學特征，SCFAs加速了體內(nèi)α-syn蛋白的聚集[18]。

2.3 內(nèi)分泌機制PD患者的多種癥狀受到多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)等神經(jīng)遞質(zhì)的影響[19-20]。腸道微生物可以產(chǎn)生、合成包括多巴胺、去甲腎上腺素、血清素或GABA等神經(jīng)遞質(zhì)[21]。Williams等在培養(yǎng)腸道厚壁梭菌孢子菌實驗中意外觀察到一種產(chǎn)孢梭狀芽孢梭菌能夠?qū)⑸彼?Trp)脫羧為色氨，并分離出 Trp脫羧酶，表明腸道細菌參與了色氨酸的代謝，而降低血漿色氨酸水平將減少大腦中血清素的產(chǎn)生[19]。

血清素(5-羥色胺，5-HT)是胃腸道中重要的神經(jīng)遞質(zhì)和旁分泌信使，主要通過作用于5-HT3和5-HT4受體調(diào)節(jié)腸道分泌。Bhattarai等[22]研究人類腸道微生物群是否影響宿主5-HT的分泌和5-HT受體表達時發(fā)現(xiàn)，宿主對5-HT的分泌反應可能通過腸道微生物群調(diào)節(jié)，上皮細胞5-HT受體可能是腸道微生物分泌物變化的調(diào)節(jié)因子。

3 通過腸道微生物治療PD的可能性

PD患者腸神經(jīng)系統(tǒng)的α-syn蛋白的沉積、腸道通透性增加、氧化應激和炎性反應通常出現(xiàn)于運動癥狀發(fā)生之前。如果能與已建立的可靠的神經(jīng)影像學技術(shù)或行為指標相關(guān)聯(lián)，腸道微生物可作為可靠的早期診斷PD生物標志物。

Barichella等用益生菌和益生元治療PD患者便秘，結(jié)果顯示飲用含有益生菌和益生元發(fā)酵牛奶可使患者排便次數(shù)增加[23]。Cassani等對40例PD便秘患者服用含干酪乳桿菌的發(fā)酵乳飲料，結(jié)果顯示患者排便次數(shù)增加，腹痛和不完全排空感減少，表明有規(guī)律地攝入益生菌可改善PD患者的大便硬度和排便習慣[24]。

糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)也是近來治療腸道菌群失調(diào)的一種方法，在PD、多發(fā)性硬化、肌陣攣肌張力障礙、慢性疲勞綜合征和特發(fā)性血小板減少性紫癜所致的腸道菌群失調(diào)中顯示出良好的療效[25]。Sun等[13]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT可減輕PD小鼠腸道微生物失調(diào)，降低糞便SCFAs水平，增加PD小鼠紋狀體多巴胺和5-HT水平，降低黑質(zhì)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞活性，降低腸和腦中TLR4/TNF-α信號通路表達，表明FMT通過抑制神經(jīng)炎性反應和降低TLR4/TNF-α信號發(fā)揮保護作用。

綜上所述，PD患者通常存在胃腸道癥狀，而腸道微生物通過腦-腸軸影響神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)。腸道微生物對神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制包括迷走神經(jīng)途徑、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌機制等。腸道菌群是否可作為PD早期診斷的標志物正在研究中，未來FMT和益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群可能成為治療或輔助治療PD的一種手段。