加巴噴丁用于腹腔鏡膽囊切除術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的Meta分析*

史亞麗，苗江雨，王麗慧

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 普外二科，河北 石家莊 050000；2.河北省石家莊市第三醫(yī)院普外科，河北 石家莊 050000）

術(shù)后疼痛以及惡心嘔吐仍是腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC）后常見的并發(fā)癥[1]。減輕患者術(shù)后疼痛可以縮短患者住院時(shí)間以及促進(jìn)患者腸道功能恢復(fù)。阿片類藥物是傳統(tǒng)治療術(shù)后中度至重度疼痛的藥物。然而，阿片類鎮(zhèn)痛藥有副作用，惡心和嘔吐等限制了阿片類藥物的臨床應(yīng)用[2-3]。加巴噴丁是抗癲癇藥物，對(duì)于糖尿病、神經(jīng)病變以及帶狀皰疹神經(jīng)性疼痛均有較好的治療效果。除此之外，加巴噴丁可能通過減少中樞敏化減輕術(shù)后急性疼痛[4]。最近的Meta分析[5]顯示，加巴噴丁可以減少腹式全子宮切除術(shù)以及脊柱手術(shù)后阿片類藥物的用量。但是，加巴噴丁用于LC術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果尚不可知，且目前尚無相關(guān)的系統(tǒng)綜述和Meta分析發(fā)表。因此，筆者通過Meta分析的方法，探討加巴噴丁在減輕LC術(shù)后疼痛以及惡心嘔吐的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）；②研究對(duì)象：各種原因?qū)е碌男蠰C術(shù)；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用術(shù)前口服加巴噴丁，對(duì)照組采用安慰劑或者空白對(duì)照；④評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：術(shù)后12和24 h的視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）、嗎啡消耗量以及惡心嘔吐發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①與其他藥物比較；②不包括加巴噴丁藥物；③非RCT的研究。

1.2 檢索范圍及篩選

以“gabapentin”“l(fā)aparoscopic cholecystectomy”為檢索詞，檢索Cochrane Library（1996年－2018年2月）、Embase（1980年－2018年2月）和Pubmed（1980年－2018年2月）英文數(shù)據(jù)庫，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索。以“加巴噴丁”“腹腔鏡膽囊切除術(shù)”為關(guān)鍵詞，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和維普中國科技期刊數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2018年2月。

1.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，采用Cochrane Handbook 4.2.5中關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)共包括7項(xiàng)：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③盲法（對(duì)患者以及參與者）；④對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者是否運(yùn)用盲法；⑤報(bào)告結(jié)果是否完整；⑥選擇性報(bào)告；⑦其他偏倚。各評(píng)價(jià)均用低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚以及高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。最終應(yīng)用Stata 12.0軟件繪制圖形。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)提取及統(tǒng)計(jì)分析

制定評(píng)價(jià)指標(biāo)提取的表格，兩名研究者按照表格內(nèi)容對(duì)文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。統(tǒng)計(jì)分析采用Stata 12.0軟件（Stata Corp，College Station，TX）。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）和95%CI表示。各研究間的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)，若I2≤50%，則無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（Mantel-Haenszel法）合并數(shù)據(jù)，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索文獻(xiàn)的數(shù)量及質(zhì)量

按照檢索策略，共檢索出文獻(xiàn)105篇。其中，英文85篇（PubMed檢索出55篇，Embase檢索出20篇，Web of Science檢索出5篇，Cochrane Library檢索出5篇），中文20篇。經(jīng)閱讀文章題目及摘要排除文獻(xiàn)90篇，其余通過閱讀全文，排除后共得到9篇RCT[6-14]，患者的一般資料見附表，納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖1。所有文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間在2004年－2016年，共納入患者966例，其中加巴噴丁484例，對(duì)照組482例。加巴噴丁的劑量為300～900 mg。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)后 12 h VAS評(píng)分 5篇文獻(xiàn)[6，10-13]共 508例患者分析了應(yīng)用加巴噴丁，術(shù)后12 h VAS評(píng)分的變化，各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=95.0%，P=0.000），采用隨機(jī)模型，與對(duì)照組比較，加巴噴丁可以明顯減少術(shù)中12 h VAS評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-10.18，95%CI：-17.36～-2.80，P=0.007），見圖2，術(shù)后12 h VAS評(píng)分發(fā)表偏倚見圖3，效應(yīng)量對(duì)稱，表明無發(fā)表偏倚。

2.2.2 術(shù)后24 h VAS評(píng)分 5篇文獻(xiàn)[6，10-13]包括508

名患者分析了術(shù)后24 h VAS評(píng)分，各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=55.7%，P=0.060），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，與對(duì)照組比較，加巴噴丁可以明顯減少術(shù)后24 h VAS評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-6.33，95%CI：-8.41 ～ -4.25，P=0.000）。見圖 4。

附表 納入患者的一般資料Attached table General data of patients

圖1 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)Fig.1 Quality assessment of the included studies

圖2 兩組術(shù)后12 h VAS評(píng)分森林圖Fig.2 Forest plot of the VAS at 12 h after surgery between the two groups

2.2.3 嗎啡消耗量 5 篇文獻(xiàn)[6，8-10，12]包括 706 名患者分析了術(shù)后嗎啡消耗量，各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=99.5%，P=0.000），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，與對(duì)照組比較，加巴噴丁可以明顯減少術(shù)后嗎啡消耗量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-110.83，95%CI：-183.25～-38.42，P=0.003）。見圖 5。

2.2.4 惡心嘔吐發(fā)生率 7篇文獻(xiàn)[6-11，14]包括864名患者分析了術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=33.4%，P=0.173），采用固定效應(yīng)模型，與對(duì)照組比較，加巴噴丁可以明顯減少術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.53，95%CI=0.44 ～ 0.63，P=0.000）。見圖 6。

圖3 術(shù)后12 h VAS發(fā)表漏斗圖Fig.3 Funnel plot of the VAS at 12 h after surgery

圖4 兩組術(shù)后24 h VAS評(píng)分森林圖Fig.4 Forest plot of the VAS at 24 h after surgery between the two groups

圖5 兩組術(shù)后嗎啡消耗量森林圖Fig.5 Forest plot of the total Morphine consumption after surgery between the two groups

圖6 兩組惡心嘔吐發(fā)生率森林圖Fig.6 Forest plot of the occurrence of nausea and vomiting after surgery between the two groups

3 討論

本研究首次應(yīng)用系統(tǒng)綜述以及Meta分析的方法，評(píng)價(jià)了加巴噴丁在減輕患者LC術(shù)后疼痛以及惡心嘔吐發(fā)生率中的效果。經(jīng)過系統(tǒng)的檢索，共納入9篇文獻(xiàn)共計(jì)966名患者。Meta分析結(jié)果顯示，加巴噴丁可以減少術(shù)后12和24 h VAS評(píng)分、嗎啡消耗量以及術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率。

近年來，為防止中樞神經(jīng)敏感化，進(jìn)而應(yīng)用超前鎮(zhèn)痛消除或減輕術(shù)后疼痛，已逐漸引起臨床工作者的重視[15]。加巴噴丁是一種新型抗癲癇藥物，分子結(jié)構(gòu)與γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）相似[16]。加巴噴丁通過增加腦內(nèi)GABA含量，從而減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而降低疼痛的發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁可以減少術(shù)后12 和24 h的VAS評(píng)分，并且在術(shù)后12 h減少量要優(yōu)于24 h。但是研究間存在異質(zhì)性，由于加巴噴丁的劑量在各研究中存在差異，推測加巴噴丁的劑量是影響研究結(jié)果異質(zhì)性的原因之一。ZHAI等[17]發(fā)現(xiàn)，高劑量的加巴噴丁，在減輕全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛控制效果優(yōu)于低劑量加巴噴丁。

另外本研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁可以減少LC術(shù)后患者惡心嘔吐的發(fā)生率，其具體機(jī)制尚不明確。羅和國等[14]研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁可以減少P物質(zhì)的釋放，P物質(zhì)是神經(jīng)激肽-1受體的天然配體，而神經(jīng)激肽-1受體在術(shù)后延遲性嘔吐的發(fā)生中起到重要作用。ZHAI等[17]的Meta分析中報(bào)道，加巴噴丁能降低全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者惡心嘔吐的發(fā)生率，其結(jié)果與本研究一致。GRANT等[18]通過納入8篇臨床對(duì)照研究進(jìn)行分析，認(rèn)為術(shù)前應(yīng)用加巴噴丁，可以減少全麻引起的惡心嘔吐，作者還建議將加巴噴丁作為多模式鎮(zhèn)痛的藥物之一來供臨床選擇。

本研究不足之處在于：納入文獻(xiàn)的證據(jù)等級(jí)有限，納入了9篇RCT。4篇文獻(xiàn)質(zhì)量較低，造成了選擇性偏倚。另外，在術(shù)后12和24 h VAS評(píng)分以及嗎啡消耗量的比較中，異質(zhì)性較大。與對(duì)照組比較，加巴噴丁有較好的鎮(zhèn)痛效果，并且可以減少LC術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率。但基于證據(jù)有限，仍需大樣本隨RCT進(jìn)一步證實(shí)。