炎性反應(yīng)與腦小血管發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

敖冬慧 朱以誠(chéng)

隨著全球人口預(yù)期壽命的增加，老年群體患腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)較為廣泛。CSVD是老年人日常生活能力下降的主要病因之一，并且在卒中、癡呆等發(fā)生發(fā)展中起重要作用。目前研究認(rèn)為，CSVD由多種機(jī)制引起，其中炎性反應(yīng)參與CSVD的發(fā)生。關(guān)于炎性反應(yīng)和CSVD發(fā)病機(jī)制的研究，往往從以下3個(gè)角度進(jìn)行闡述：首先，從血管角度，即炎性反應(yīng)是否會(huì)參與衰老相關(guān)腦小血管損傷，成為小動(dòng)脈硬化性CSVD發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)環(huán)節(jié)；其次，從腦組織損傷角度，即腦小血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血-腦屏障受損，進(jìn)而造成腦組織損傷，這一因CSVD繼發(fā)的腦組織損傷是否有炎性反應(yīng)參與；第三，由CSVD引起的腦卒中是否會(huì)因腦組織壞死激活炎性反應(yīng)，導(dǎo)致急性及慢性腦組織損傷。

1 炎性反應(yīng)參與CSVD的證據(jù)

人群研究證實(shí)血中炎性標(biāo)記物與CSVD相關(guān)。近期一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述納入了82個(gè)人群研究(以橫斷面研究為主，還包括少數(shù)的隊(duì)列研究)評(píng)價(jià)了系統(tǒng)炎性標(biāo)志物〔如C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6、纖維蛋白原〕和血管內(nèi)皮炎性標(biāo)志物(如同型半胱氨酸、細(xì)胞黏附分子等)與不同腦小血管影像標(biāo)志物(包括腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)、微出血、血管周圍間隙)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)CSVD影像改變與血管內(nèi)皮炎性標(biāo)志物的相關(guān)性較與系統(tǒng)炎性標(biāo)志物的相關(guān)性更強(qiáng)，提示炎性反應(yīng)可能通過(guò)引起血管內(nèi)皮功能障礙和繼發(fā)血-腦屏障破壞而導(dǎo)致腦組織損傷[1]。此外，血管內(nèi)皮炎性標(biāo)志物和腦深部(基底節(jié))病變更為相關(guān)(更提示高血壓腦小動(dòng)脈病)，而系統(tǒng)炎性標(biāo)志物與腦葉微出血以及半卵圓中心血管周圍間隙相關(guān)性更加明顯(提示可能是腦淀粉樣血管病)，表明不同的炎性標(biāo)志物可能與不同的CSVD病因亞型有關(guān)。而縱向隊(duì)列研究結(jié)果顯示，系統(tǒng)性炎性標(biāo)志物水平升高(如CRP)與腦白質(zhì)高信號(hào)進(jìn)展相關(guān)，但與腦腔隙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并不相關(guān)。此外，隊(duì)列研究提示持續(xù)高水平的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)可能是腦白質(zhì)高信號(hào)進(jìn)展的原因〔如ARIC (atherosclerosis risk in communities study)研究發(fā)現(xiàn)受試者的中老年持續(xù)性血清CRP高水平與腦白質(zhì)病變進(jìn)展相關(guān)[2]〕，而短期炎性反應(yīng)可能尚不足以導(dǎo)致CSVD的進(jìn)展[3]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為炎性反應(yīng)和CSVD的關(guān)系提供了更多的證據(jù)。多項(xiàng)研究證實(shí)，CSVD動(dòng)物模型的腦白質(zhì)病灶中存在小膠質(zhì)細(xì)胞激活以及血管炎性標(biāo)志物〔如基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)和腫瘤壞死因子α〕高表達(dá)[4-6]；而給予抑制炎性反應(yīng)(如MMP-9抑制劑等)藥物可修復(fù)CSVD動(dòng)物模型的腦白質(zhì)損傷[6-7]，提示炎性反應(yīng)可能是CSVD的病因。

但現(xiàn)有證據(jù)仍不足以闡明炎性反應(yīng)和CSVD的因果關(guān)系。不同炎性標(biāo)志物與CVSD不同影像標(biāo)志物的差異值得進(jìn)一步研究，未來(lái)也需要更多的隊(duì)列研究和基礎(chǔ)研究明確炎性反應(yīng)和CSVD的因果關(guān)系。

2 炎性反應(yīng)與CSVD的腦組織損傷

血管內(nèi)皮功能障礙和血-腦屏障損害是CSVD的早期改變[8-11]，而血-腦屏障破壞后如何引起腦組織損傷以及繼發(fā)的慢性神經(jīng)損傷以及神經(jīng)退行性變的機(jī)制尚不清楚。CSVD引起血-腦屏障破壞后，可導(dǎo)致原本被隔離在腦內(nèi)的抗原通過(guò)破壞的血-腦屏障進(jìn)入外周循環(huán)系統(tǒng)，而外周淋巴細(xì)胞可透過(guò)破損的血-腦屏障浸潤(rùn)到腦組織中，引起淋巴細(xì)胞對(duì)“新型”中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)。此外，近期研究發(fā)現(xiàn)血液中的蛋白成分，尤其是纖維蛋白原，可通過(guò)受損的血-腦屏障進(jìn)入神經(jīng)血管單元，激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子，造成血管神經(jīng)單元的慢性炎性微環(huán)境[12]。

在凝血酶的作用下，纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不可溶解的纖維蛋白凝塊[12]。臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明纖維蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)中起重要作用。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白可通過(guò)Toll樣受體4(TLR-4)和CD11b/CD18受體通路與小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生作用直接激活固有免疫反應(yīng)[13-14]。經(jīng)纖維蛋白激活的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)釋放趨化因子和細(xì)胞因子刺激白細(xì)胞遷移，從而造成神經(jīng)血管單元的炎性微環(huán)境[15]。多發(fā)性硬化動(dòng)物研究已證實(shí)纖維蛋白可激活髓鞘特異性T細(xì)胞向腦實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)，表明漏出的纖維蛋白足以通過(guò)固有免疫進(jìn)一步激活特異性免疫反應(yīng)，從而擴(kuò)大和維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)[13]。

3 卒中和自身免疫反應(yīng)

缺血性腦卒中和腦出血導(dǎo)致神經(jīng)元死亡可以通過(guò)損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMP)通路激活腦中巨噬細(xì)胞(即小膠質(zhì)細(xì)胞)[16-17]釋放促炎因子進(jìn)一步啟動(dòng)細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)[18]。這種炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起黏附分子高表達(dá)和血-腦屏障通透性增加，進(jìn)而促進(jìn)炎性細(xì)胞向病變部位浸潤(rùn)導(dǎo)致腦組織損傷[19]。而反復(fù)腦組織損傷可啟動(dòng)慢性炎性進(jìn)程，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活和失控，釋放大量的炎性因子引起廣泛的神經(jīng)損傷。

早期研究在卒中患者的外周循環(huán)和頸部淋巴結(jié)中檢測(cè)到腦源性抗原(如髓鞘堿性蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、肌酸激酶-腦型、神經(jīng)元特性型烯醇化酶、S100蛋白)[20-22]?；A(chǔ)研究證實(shí)，在卒中發(fā)生的數(shù)天后，淋巴細(xì)胞遷移到壞死腦組織中與腦源性抗原接觸并且對(duì)這種“新型抗原”產(chǎn)生免疫反應(yīng)[23-24]。近期研究報(bào)道了對(duì)髓鞘堿性蛋白細(xì)胞免疫反應(yīng)越強(qiáng)的卒中患者預(yù)后越差[25]。而在卒中急性期給予系統(tǒng)炎性或感染刺激的動(dòng)物模型更容易對(duì)腦源性抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)，并且與預(yù)后不良相關(guān)[26-27]；反之，給予動(dòng)物髓鞘堿性蛋白和髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白誘導(dǎo)免疫耐受可抑制機(jī)體對(duì)腦源性抗原的免疫反應(yīng)，預(yù)后也較好[28-29]，進(jìn)一步支持針對(duì)腦源性抗原的自身免疫反應(yīng)過(guò)度活躍與卒中預(yù)后不良相關(guān)。

此外，卒中患者也被檢測(cè)出抗腦源性抗原的特異性抗體。如Pruss等發(fā)現(xiàn)，25%的卒中幸存者腦脊液中髓鞘堿性蛋白、N-甲基D-天冬氨酸受體亞單位2A/2B等腦源性抗原的特異性抗體升高[30]。在一項(xiàng)納入40個(gè)卒中患者的研究中，抗髓鞘堿性蛋白抗體滴度和卒中1年后的認(rèn)知減退相關(guān)[31]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，卒中模型小鼠梗死灶中B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和認(rèn)知減退有關(guān)，而經(jīng)CD-20單抗藥物干預(yù)可阻止認(rèn)知衰退[32]，支持自身抗體與神經(jīng)元損害以及卒中后認(rèn)知損害具有相關(guān)的結(jié)論。

綜上所述，CSVD具有反復(fù)卒中發(fā)作和慢性神經(jīng)功能退化的特點(diǎn)。結(jié)合目前的研究證據(jù)，急性缺血性腦卒中和腦出血引起腦內(nèi)固有免疫反應(yīng)釋放大量的促炎因子，和漏出的血液蛋白一起進(jìn)一步激活細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，而在慢性期，神經(jīng)血管單元內(nèi)漏出的血漿蛋白誘導(dǎo)慢性炎性微環(huán)境，造成慢性炎性損傷和神經(jīng)退行性變。目前炎性反應(yīng)與CSVD發(fā)病機(jī)制的證據(jù)有限，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和理解CSVD的炎性機(jī)制可能為CSVD的防治開啟新的干預(yù)方法。