早期目標(biāo)導(dǎo)向型鎮(zhèn)靜的研究現(xiàn)狀

秦立娥，燕朋波，于 軍

在重癥監(jiān)護(hù)病房為了減輕氣管插管、各種束縛、手術(shù)創(chuàng)傷及有創(chuàng)操作等給機(jī)械通氣患者帶來的焦慮、不適和痛苦，通常需要接受鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療[1]。鎮(zhèn)靜治療像是一把雙刃劍，鎮(zhèn)靜過度或不足均能給患者帶來不利的影響。適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜可減輕患者的應(yīng)激反應(yīng)，有利于患者疾病的轉(zhuǎn)歸及康復(fù)[2]。因此，如何把握度的問題，是當(dāng)今的一個(gè)重要命題。

1 重癥患者鎮(zhèn)靜的必要性

人類天生對(duì)陌生的環(huán)境有一種莫名的恐懼感。對(duì)絕大數(shù)患者來說，ICU是一個(gè)封閉場(chǎng)所，是一個(gè)非常陌生的地方。在ICU中，以下這些因素導(dǎo)致了重癥患者生理和心理均發(fā)生變化[3]：陌生的環(huán)境、無家屬陪伴、對(duì)治療的信心不足、各種有創(chuàng)操作、肢體束縛、其他患者的搶救、手術(shù)或創(chuàng)傷引起的痛疼、重癥監(jiān)護(hù)儀響聲或報(bào)警及各種鎮(zhèn)靜藥物的使用等。這些對(duì)患者而言，形成了生理上的應(yīng)激。MV發(fā)展至今，是一種“反生理”的治療方法，病人與呼吸機(jī)的協(xié)調(diào)性可能直接影響治療及預(yù)后，適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜可以促進(jìn)“人機(jī)”協(xié)調(diào)，很大程度上減少對(duì)患者生理性刺激[4]。一項(xiàng)來自31個(gè)ICU的調(diào)查數(shù)據(jù)表明，69.6%的ICU存活患者曾發(fā)生心理不良事件，且患者的病情越重，發(fā)生心理創(chuàng)傷的可能性越大[5]。因此，適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療是很必要的。鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療ICU的日常工作的重點(diǎn)之一[6]。ICU重癥患者鎮(zhèn)靜的目的主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：（1）可以減輕患者的焦慮、恐懼和痛苦，減少應(yīng)激，降低患者的高代謝狀態(tài)，改善氧供，從而改善患者的各項(xiàng)生命體征，有利于患者病情的康復(fù)；（2）另外一方面有利于行各項(xiàng)有創(chuàng)操作及MV等，從而有利于患者的預(yù)后；（3）預(yù)防各種急性并發(fā)癥。

2 目標(biāo)導(dǎo)向型鎮(zhèn)靜的發(fā)展歷程

ICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療像是一把雙刃劍，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜程度不足或過深都可能會(huì)給患者帶來各種各樣的問題。2009年，英國學(xué)者Fraser等[7]做了一項(xiàng)薈萃分析，發(fā)現(xiàn)大部分研究都表明未達(dá)到最佳的鎮(zhèn)靜水平，并且鎮(zhèn)靜程度過深的比例可達(dá)2/3以上。當(dāng)早期鎮(zhèn)靜程度過深的時(shí)候，它是延長拔管時(shí)間和導(dǎo)致患者死亡的危險(xiǎn)因素。同時(shí)有研究表明[8]，深鎮(zhèn)靜應(yīng)當(dāng)要避免，它會(huì)使ICU患者延遲蘇醒。當(dāng)鎮(zhèn)靜程度不足的時(shí)候，可使ICU患者處于不適、焦慮、恐懼的陌生環(huán)境中，不利于病情的轉(zhuǎn)歸。適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛鎮(zhèn)靜可減少ICU患者的不適、痛苦、焦慮及躁動(dòng)等，減少應(yīng)激反應(yīng)，有利于患者身體和心理的康復(fù)。當(dāng)前臨床上最常用的策略就是程序化鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜（PSA），本策略可在一定程度上解決上述問題。PSA是以鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)，在鎮(zhèn)靜深度評(píng)分的指導(dǎo)下，調(diào)節(jié)藥物劑量。

在一定程度上，早期深鎮(zhèn)靜帶來的不良后果促使早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜（EGDS）的誕生。2013年，澳大利亞[9]多國學(xué)者率先提出了EGDS治療策略的理念，指在重癥患者入ICU的12 h內(nèi)就開始行鎮(zhèn)靜治療，鎮(zhèn)靜目標(biāo)為 RASS評(píng)分-2～1分。將ICU重癥患者的EGDS和標(biāo)準(zhǔn)化鎮(zhèn)靜評(píng)分進(jìn)行比較評(píng)估。表明，以右美托咪定為基礎(chǔ)的早期淺鎮(zhèn)靜具有良好的可行性和安全性。而后也有多項(xiàng)研究表明EGDS的確可改善患者的預(yù)后[10-11]。一篇關(guān)于EGDS在ICU無創(chuàng)MV患者身上應(yīng)用的RCT，該研究[12]將104患者隨機(jī)分為右美托咪定組、丙泊酚組及EGDS組。最終該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為以右美托咪定為主導(dǎo)的EGDS可提高ICU患者對(duì)呼吸機(jī)的耐受率，并可減少ICU住院時(shí)間，具有較好的安全性和有效性。另外，美國學(xué)者[13]研究同樣表明，EGDS可顯著縮短心臟病患者術(shù)后拔管時(shí)間以及住院時(shí)間，但是ICU住院時(shí)間、住院死亡率及住院總費(fèi)用等指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。諸多的研究展現(xiàn)了EGDS的有效性和安全性，將ICU鎮(zhèn)靜的研究向前推進(jìn)了一大步。

3 常見的鎮(zhèn)靜藥物

3.1 咪達(dá)唑侖 咪達(dá)唑侖是一種傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜藥物，屬于苯二氮?類藥物，主要通過與γ-氨基丁酸（GABA）受體激動(dòng)劑結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠效果。同時(shí)它可引起抗焦慮、肌肉松弛等作用，還具有較好的順行性遺忘功能[14]。它起效十分迅速，靜脈注射數(shù)分鐘后起效，蘇醒也快，但具有較大的個(gè)體差異性。它作為一種短效鎮(zhèn)靜劑，廣泛運(yùn)用于新生兒重癥監(jiān)護(hù)室。除作為ICU重癥患者的鎮(zhèn)靜治療外，同時(shí)它還廣泛應(yīng)用麻醉前用藥、誘導(dǎo)全麻及各種診斷性或治療性操作等。有研究表明該類藥物的使用也會(huì)給患者帶來許多不良結(jié)局，包括醫(yī)療成本的增加、延長住院時(shí)間、MV時(shí)間及增加老年患者譫妄發(fā)生率。

3.2 右美托咪定 右美托咪定是一種新型的鎮(zhèn)靜藥物，于2000年在美國率先上市，起初主要用于ICU患者的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療[15]，現(xiàn)在廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，包括術(shù)前用藥、輔助有創(chuàng)檢查及輔助全身麻醉用藥等。國外的已有許多文獻(xiàn)對(duì)其安全性及有效性進(jìn)行過研究、評(píng)價(jià)和探討。該藥進(jìn)我國的時(shí)間稍晚，2009年才進(jìn)入我國臨床。但是它憑借著自己的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，得到了業(yè)界的廣泛認(rèn)可[16]。

右美托咪定[17]是一種高選擇性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑（α2受體與α1受體的比例高達(dá)1620∶1）。它屬于咪唑類衍生物，是美托咪定的右旋異構(gòu)體，與α2受體的親和力是可樂定的8倍。與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥物作用部位不一樣（作用于γ-氨基丁酸受體），該藥的作用靶點(diǎn)可能為腦干部位的藍(lán)斑核，該部位是α2-腎上腺素受體分布最密集的區(qū)域，與覺醒、應(yīng)激反應(yīng)等生理作用息息相關(guān)。該藥通過作用于該處突觸前膜的α2受體，抑制去甲腎上腺素（NE）的釋放，產(chǎn)生自然非動(dòng)眼睡眠，引起與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜不一樣的鎮(zhèn)靜。作用部位的不同可能決定了右美托咪定獨(dú)特的鎮(zhèn)靜作用，這種鎮(zhèn)靜是可被語言或刺激喚醒的。同時(shí)有鎮(zhèn)痛、抗焦慮等作用，且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小，且沒有呼吸抑制作用[16]。但在臨床應(yīng)用的過程中，應(yīng)注意與其相關(guān)的不良反應(yīng)，包括口干、心動(dòng)過緩、血壓降低、一過性血壓增高等。

4 小結(jié)

現(xiàn)在人們已認(rèn)識(shí)到過度鎮(zhèn)靜的副作用，逐漸傾向使用淺鎮(zhèn)靜。2012年，來自澳大利亞和新西蘭的一個(gè)觀察性研究表明[18]，臨床醫(yī)生常用鎮(zhèn)靜藥物主要是咪達(dá)唑侖和丙泊酚，且4 h、48 h的鎮(zhèn)靜過深比例分別高達(dá)76.1%和68%，該研究[19]認(rèn)為早期深鎮(zhèn)靜延長患者拔管時(shí)間和增加病死率。2013年，美國重癥醫(yī)學(xué)院/美國重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(ACCM/SCCM)發(fā)表了一篇鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜指南(即PAD指南)，該指南推薦淺鎮(zhèn)靜。

該P(yáng)AD指南認(rèn)為苯二氮?類藥物的使用是ICU重癥MV患者發(fā)生譫妄的主要危險(xiǎn)因素，丙泊酚、右美托咪定（非苯二氮?類藥物）優(yōu)于咪達(dá)唑侖、勞拉西泮（苯二氮?類藥物），能夠改善患者的預(yù)后[5]。美國學(xué)者M(jìn)aldonado等[6]的研究表明，心臟病術(shù)后患者應(yīng)用右美托咪定、異丙酚及咪達(dá)唑侖后，譫妄發(fā)生率分別為3%、50%及50%。該隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）認(rèn)為心臟病術(shù)后應(yīng)用右美托咪定鎮(zhèn)靜，可顯著降低患者的譫妄發(fā)生率和醫(yī)療成本。另外，2013美國學(xué)者發(fā)表了一篇關(guān)于苯二氮?類藥物（咪唑安定、勞拉西泮）和非苯二氮?類藥物鎮(zhèn)靜（右美托咪定）的meta分析，該研究表明后者可減少 ICU住院時(shí)間和MV持續(xù)時(shí)間，但兩種鎮(zhèn)靜方式間譫妄發(fā)生率和短期病死率相似。但是澳大利亞學(xué)者Tan等[8]發(fā)表的一篇Meta分析結(jié)果表明，右美托咪定并不能有效縮短ICU住院時(shí)間，而且有增加心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)。由于右美托咪定在我國上市時(shí)間較短，長期應(yīng)用該藥的安全性和有效性值得我們進(jìn)一步觀察。

通過本文論述及前人的研究可知，EGDS是當(dāng)下一種優(yōu)勢(shì)較明顯的鎮(zhèn)靜策略，有力的促進(jìn)了ICU鎮(zhèn)靜的發(fā)展。但是我們應(yīng)注意到EGDS存在一定局限性，可能該鎮(zhèn)靜策略并不適用于所有患者。右美托咪定的應(yīng)用具有潛在的不良反應(yīng)，如心動(dòng)過緩、低血壓及一過性血壓升高等。因此，我們?cè)谶x擇患者時(shí)，應(yīng)當(dāng)時(shí)刻注意這些并發(fā)癥，取長補(bǔ)短。在合適的時(shí)機(jī)選擇合適的患者，個(gè)體化鎮(zhèn)靜是整個(gè)鎮(zhèn)靜策略的核心所在。