健脾補腎法治療放化療后骨髓抑制研究進展

芮鑫淼 錢佳誠 李永峰 孟旭莉

隨著惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率不斷攀升，自2010年起，惡性腫瘤已經(jīng)成為我國疾病死亡的首要原因[1]。目前，放化療是治療惡性腫瘤的重要方法，尤其是新輔助化療運用于臨床后，越來越多患者從中受益，但化療副作用嚴重限制了其應(yīng)用。研究顯示，80%的患者在惡性腫瘤放化療過程中會產(chǎn)生骨髓抑制現(xiàn)象[2]。骨髓抑制限制了放化療的使用劑量，但減少劑量會影響療效[3]。因此，在放化療過程中，骨髓抑制的預(yù)防，癥狀的減輕，造血功能的恢復(fù)，以及外周血細胞的提升，是確保放化療完成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?，F(xiàn)階段，臨床上主要通過輸注集落刺激因子（CSF）和血小板來治療放化療造成的骨髓抑制，這些方法具有見效快、效果好、應(yīng)用普遍等優(yōu)點，但其副作用多，如應(yīng)用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）可能會引起休克或間質(zhì)性肺炎，血小板反復(fù)輸注易產(chǎn)生同種抗體等[3]。因此，預(yù)防和減輕放化療患者的骨髓抑制顯得至關(guān)重要。本文就健脾補腎法治療放化療后骨髓抑制的研究進展綜述如下。

1 骨髓抑制的病因病機和治則

骨髓抑制尚無對應(yīng)的中醫(yī)疾病名稱，基于其癥狀，通常表現(xiàn)為疲勞、暈眩、心悸、腰膝酸軟、自汗、盜汗、畏寒和四肢冰冷等，故將骨髓抑制現(xiàn)象歸劃為“血虛”、“虛勞”的范疇[4-5]。在化療過程中出現(xiàn)骨髓抑制，不僅要將癥狀和舌脈象辨證，還需要考慮化療藥物本身的特性。大多數(shù)化療方案的組分或多或少具有大寒或大熱的偏性，能蕩滌除積、使氣血津液生成受阻。藥物毒性入體，正氣與之抵抗，與邪氣交爭于中焦，擾亂中焦氣機，長此以往，必定傷及脾腎[6]。脾主運化，是后天之本，是氣血生化之源，脾虛則氣血無從生化；腎主骨，主生髓藏精，血乃精轉(zhuǎn)化而來，腎虛則髓不能滿，血因而不能化生。正如《醫(yī)宗必讀·虛勞》所言：“不屬于氣即屬于血，五臟六腑莫能外焉。而獨舉脾腎者，水為萬物之源，土為萬物之母，二臟安和，一身皆治，百疾不生?！币蚨∑⒀a腎法對放化療后產(chǎn)生的骨髓抑制癥狀具有很好的治療效果[7]。

2 骨髓抑制的中藥治療

2.1 八珍湯 八珍湯由四物湯和四君子湯組合而成，是治療化療后骨髓抑制的經(jīng)典名方。李敏等[8]采用 mFolfox6（奧沙利柏 85mg/m2，靜脈滴注 2～4h，第 1天；亞葉酸鈣400mg/m2，靜脈滴注2h，第1天；氟尿嘧啶400mg/m2，靜脈注射，第1天；氟尿嘧啶2400mg/m2，靜脈滴注 46h，第 1、2 天，每 2 周重復(fù)）化療方案聯(lián)合四君子湯加味治療結(jié)直腸癌患者，對照組僅采用mFolfox6化療方案，結(jié)果治療組血小板減少的發(fā)生率較對照組顯著降低，說明四君子湯加味具有防止血小板減少的作用。王國方等[9]將100例惡性腫瘤患者按照隨機均衡原則分為兩組，分別采用單純化療（對照組）及化療聯(lián)合八珍湯加味服用治療（實驗組），發(fā)現(xiàn)化療后聯(lián)合服用八珍湯的實驗組患者白細胞、紅細胞和血小板均高于單純化療的對照組，白細胞計數(shù)有顯著性差異，實驗組額外使用GCSF和白細胞介素-11（IL-11）的次數(shù)與劑量也低于對照組，從而表明八珍湯能有效緩解化療患者的骨髓抑制癥狀，間接降低促血細胞生成藥物的使用，顯著提高患者生活質(zhì)量。八珍湯益氣補血，而右歸丸溫補腎陽，兩者合用，能起到健脾補腎的功效。耿平等[10]研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸合八珍湯加減可以通過調(diào)整T細胞亞群比例，降低調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）的表達水平，來提高惡性腫瘤患者的免疫水平，多數(shù)患者免疫功能在化療后2周明顯開始好轉(zhuǎn)，而在化療后3周，實驗組患者免疫功能較對照組顯著好轉(zhuǎn)，提示在化療期間加用健脾補腎類中藥可明顯提高患者恢復(fù)免疫功能的效率，解除腫瘤對患者免疫功能的抑制。

2.2 歸脾湯 歸脾湯最早出現(xiàn)在宋代《濟生方》中，至明代補加當(dāng)歸、遠志兩味中藥，使養(yǎng)血寧神的效果更佳。該方最早用于治療思慮過度、勞傷心脾之健忘、心悸；脾不統(tǒng)血之吐血、下血；驚悸、盜汗、嗜臥少食、月經(jīng)不調(diào)、赤白帶下等[11]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，該方具有改善微循環(huán)，增加造血組織，加速干細胞分化和促進中性粒細胞發(fā)育成熟，增加中性粒細胞壽命的作用，還有提高機體白蛋白、血紅蛋白含量，同時補充機體所必須的多種微量元素和維生素之功效[12]。周曉艷等[13]將歸脾湯用于腫瘤化療患者白細胞減少的治療，在臨床上獲得較好療效：對照組服用利可君片、鯊肝醇，治療組選用歸脾湯加減，共15天，結(jié)果顯示治療組有效率84.4%高于對照組66.7%，表明歸脾湯在減輕化療患者骨髓抑制方面有較好的效果。

2.3 當(dāng)歸補血湯 劉崢[14]對42例放療后發(fā)生白細胞減少癥的肺癌患者運用加味當(dāng)歸補血湯（甘草15g，三仙、制何首烏、當(dāng)歸各10g，薏苡仁、雞血藤、黃芪各30g，女貞子、枸杞子、太子參、山藥、白術(shù)各20g）治療，對照組42例予鯊肝醇片和利可君片治療，結(jié)果顯示加味當(dāng)歸補血湯組患者治療總有效率及其在治療1、2、3、4周后的白細胞水平均明顯高于對照組患者。張喜峰[15]用當(dāng)歸補血湯加長春瑞濱聯(lián)合順鉑化療方案治療70例肺癌患者，并與單純化療組對照，觀察患者臨床療效以及血細胞各項指標(biāo)的變化。結(jié)果顯示，治療組的臨床效果以及血象均優(yōu)于對照組，提示當(dāng)歸補血湯能減輕骨髓抑制，提高生活質(zhì)量。閆曉軒[16]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補血湯加味可提高大腸癌患者的免疫功能，認為其具有減輕藥物毒性，增加化療療效的作用，值得臨床推廣運用。

2.4 健脾補腎湯 健脾補腎湯用于治療化療引起的骨髓抑制已取得了顯著療效。嚴瑋[17]將70例婦科惡性腫瘤患者隨機分為對照組和治療組，治療組在對照組對癥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合服用健脾補腎湯。結(jié)果顯示觀察組分化簇 3（CD3）、分化簇 4（CD4），分化簇4/分化簇8（CD8）指標(biāo)均高于對照組，且治療組服藥后潮熱、抑郁、惡心、失眠、感覺障礙評分和白細胞嚴重減少發(fā)生率低于對照組，提示婦科惡性腫瘤患者化療如聯(lián)合服用健脾補腎湯，能有效增強機體免疫，提高對化療藥物的耐受。申泰富[18]運用健脾補腎湯治療91例惡性腫瘤化療后白細胞減少的患者，結(jié)果對Ⅰ度白細胞減少總有效率38%，Ⅱ度白細胞減少總有效率84%，Ⅲ度白細胞減少總有效率93%，Ⅳ度白細胞減少總有效率高達100%，證明健脾補腎湯應(yīng)用于化療后白細胞減少具有巨大優(yōu)勢。陳志堅[19]通過檢測腫瘤患者T淋巴細胞亞群發(fā)現(xiàn)，實驗組（化療+口服利血生片基礎(chǔ)上應(yīng)用健脾補腎湯）較對照組（化療+口服利血生片）患者，受到更少的細胞免疫性損害，擁有更高的機體免疫力，同時實驗組也擁有更好的生活質(zhì)量和提升白細胞的療效。

2.5 益氣健脾補腎湯 《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“虛者補之，損者益之。”化療后所致骨髓功能抑制的治療宜應(yīng)用益腎健脾、補氣養(yǎng)血之法。金德浩等[20]通過對比瑞白和益氣健脾補腎方對化療所致骨髓功能抑制患者的療效，發(fā)現(xiàn)益氣健脾補腎方改善骨髓抑制、提高免疫功能，從而增效減毒的作用明顯優(yōu)于瑞白。壽輝等[21]發(fā)現(xiàn)《先醒齋醫(yī)學(xué)廣筆記》之益氣健脾補腎方（茯苓、白術(shù)、陳皮各 9g，人參、生地各 6g，枸杞 30g，麥冬15g）可以提高中晚期惡性腫瘤化療效果，緩解以骨髓抑制為代表的各類不良反應(yīng)，改善生存質(zhì)量。馬青[22]將96例急性髓系白血病患者隨機分為兩組，對照組使用阿柔比星聯(lián)合阿糖胞苷誘導(dǎo)緩解化療方案，治療組另加益氣健脾補腎湯服用，結(jié)果觀察組有效率79.2%，對照組有效率45.8%，兩組臨床療效具有顯著差異，同時治療組出血傾向、骨髓功能抑制、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、感染等不良反應(yīng)也明顯少于對照組。

2.6 自擬方劑 賈震宇等[23]認為治療化療后骨髓抑制，健脾補腎、扶正補益為治療關(guān)鍵，祛瘀解毒也是治療必用之法，用自擬扶正益髓方（黃芪、黨參、茯苓、炙甘草、當(dāng)歸、熟地黃、姜黃、蜂房等隨癥加減）治療乳腺癌輔助化療患者，發(fā)現(xiàn)服用該藥后骨髓抑制時間明顯延遲，骨髓抑制程度降低，患者臨床癥狀改善。王學(xué)中等[24]采用自擬健脾補腎活血方治療大腸癌術(shù)后化療引起的毒副作用，發(fā)現(xiàn)健脾補腎活血方聯(lián)合化療可有效降低骨髓抑制程度及發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量。

3 結(jié) 語

中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤放化療引起的骨髓抑制方面具有廣闊的應(yīng)用前景。隨著研究的不斷深入，中醫(yī)藥在治療骨髓功能抑制方面的作用機制逐漸得到闡明，而研究的觀察指標(biāo)也不僅僅局限于外周各系血象，更是將深度擴展到分子水平。筆者通過研習(xí)中醫(yī)藥治療放化療引起的骨髓抑制最新研究，發(fā)現(xiàn)健脾補腎法在減輕患者癥狀，改善生活質(zhì)量，降低成本和減毒增效方面具有顯著優(yōu)勢。因此，筆者認為將健脾補腎法聯(lián)合劑量密集型化療應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床治療，在理論上可以起到增強化療療效、減輕化療藥物毒副反應(yīng)、減少集落刺激因子等藥物用藥劑量的作用，使劑量密集型輔助化療能按期足量完成，這可作為今后研究的新靶點。然而中醫(yī)藥治療放化療后骨髓抑制的研究依然存在著一些問題，例如不同的患者具有不同證型，在臨床應(yīng)用中需針對不同證型，充分利用好經(jīng)方、驗方隨證加減。另外，現(xiàn)階段大部分研究還是著眼于臨床應(yīng)用，且存在著病人數(shù)量少、樣本量小、療效標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等客觀問題。在今后的研究中應(yīng)著眼于藥物作用機理的研究，盡可能擴大樣本量，統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)，使研究逐步向更標(biāo)準(zhǔn)、更客觀、更規(guī)范的方向發(fā)展，為治療惡性腫瘤患者放療和化療引起的骨髓功能抑制提供更加科學(xué)的依據(jù)。