Sweet綜合征的臨床研究進展

郭濤 ，程曉蕾 ，張秀君 ，李雋 ，李紅 ，張理濤

（1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120；2天津市人民醫(yī)院，天津300121）

Sweet醫(yī)生在1964年首先報道急性發(fā)熱性嗜中性皮病[1]，又稱為 Sweet綜合征（Sweet syndrome，SS）是以面、頸和四肢突發(fā)疼痛性紅斑、紫紅色斑塊或結(jié)節(jié)，伴發(fā)熱為特征；也可影響皮膚之外的系統(tǒng)，如骨骼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、耳、眼、腎、肝、心、肺，口腔黏膜、肌肉和脾臟等[2]。組織病理學(xué)特征為：皮膚中彌漫性中性粒細(xì)胞浸潤，偶爾可見嗜酸性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞或組織細(xì)胞存在，無白細(xì)胞碎裂性血管炎。Sweet綜合征與感染，惡性腫瘤，自身免疫性疾病，妊娠和吸毒等有關(guān)[3]，也有多類藥物誘發(fā)的報道。

1 病因與發(fā)病機制

本病是一種病因不明的慢性炎癥反應(yīng)性疾病，其發(fā)病機制尚未完全確定，但遺傳因素、環(huán)境因素和感染因素相互作用，很可能發(fā)病，一部分病例已被證實與惡性腫瘤有關(guān)，尤其是血液病[4]。Sweet綜合征的發(fā)病機制涉及細(xì)胞因子和趨化因子，如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-3、IL-6和IL-8[5]。中性粒細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞活動受多種細(xì)胞因子和趨化因子的影響。也有研究認(rèn)為Sweet綜合征的發(fā)病機制是由T輔助細(xì)胞通過細(xì)胞因子的產(chǎn)生來驅(qū)動的，而細(xì)胞因子在Sweet綜合征患者血清中明顯升高[6]。

2 臨床分類

國際上將Sweet綜合征分為3類：特發(fā)性Sweet綜合征、副腫瘤性Sweet綜合征、藥物誘發(fā)的Sweet綜合征[7]。除常見類型外，近年來國內(nèi)外報道了幾種特殊的類型。

特發(fā)性Sweet綜合征：通常出現(xiàn)在30～50歲的女性中，通常由于上呼吸道或胃腸道感染，也可能與炎癥性腸病或懷孕有關(guān)[8]，這些患者中約有1/3出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

副腫瘤性Sweet綜合征：占所有病例的20%，其中85%伴有血液?。ㄖ饕羌毙运柘蛋籽。?，實性腫瘤多源于乳腺、泌尿生殖道和腸道上的腺癌[9]。

藥物誘發(fā)Sweet綜合征：最常見于患者使用粒細(xì)胞集落刺激因子治療[10]，其是一種糖蛋白可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的增殖、分化和活化，延長中性粒細(xì)胞壽命，從而導(dǎo)致Sweet綜合征的其他藥物有避孕藥、硼替佐米、替卡格雷、肼苯噠嗪、硫唑嘌呤、加巴噴丁、阿扎胞苷和對乙酰氨基酚-可待因等[11-18]。

壞死性Sweet綜合征：2012年壞死性Sweet綜合征作為Sweet變種首次報道，在迄今為止在文獻中僅有少數(shù)病例報告，這些病例與的血液病患者接受粒細(xì)胞集落刺激因子治療潛在關(guān)系。壞死性Sweet綜合征可能很容易被誤解用于壞死性筋膜炎[19]。壞死性筋膜炎是一種外科急癥，需要連續(xù)清創(chuàng)，廣譜抗生素和支持治療。壞死性Sweet綜合征是一種急性壞死性中性粒細(xì)胞皮病，臨床和組織病理學(xué)上類似于壞死性軟組織感染。組織活檢通常顯示多核細(xì)胞浸潤，真皮內(nèi)包括未成熟的中性粒細(xì)胞，參與更深層次的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致脂肪壞死和肌壞死，病理學(xué)發(fā)現(xiàn)直到晚期才出現(xiàn)壞死性筋膜炎[19]。意識到這種特殊形式的Sweet綜合征，早期使用糖皮質(zhì)激素治療，避免使用粒細(xì)胞集落刺激因子或不必要的有創(chuàng)性處理，可以改善其預(yù)后[20]。

大皰性Sweet綜合征：臨床中十分罕見，其臨床表現(xiàn)類似急性接觸性皮炎，自身免疫性大皰性疾病，大皰性固定藥疹，大皰性蜂窩織炎，急性卟啉癥等。然而組織病理學(xué)類似于傳統(tǒng)情況，顯示真皮乳頭水腫，彌漫性中性粒細(xì)胞浸潤[21]。

組織細(xì)胞性Sweet綜合征：是Sweet綜合征的一種罕見的組織病理學(xué)變種，組織細(xì)胞樣浸潤的性質(zhì)在文獻中有相當(dāng)大的爭議。目前研究表明，大多數(shù)浸潤HSS皮膚的細(xì)胞屬于髓系，主要是未成熟的非彈性細(xì)胞，即早幼粒細(xì)胞和髓細(xì)胞[22]。有學(xué)者比較76例組織細(xì)胞性Sweet綜合征患者與大量病例數(shù)Sweet綜合征患者的特征，發(fā)現(xiàn)了異同。Sweet綜合征和組織細(xì)胞性Sweet綜合征在發(fā)病年齡、皮損、復(fù)發(fā)率、相關(guān)因素類型特別相似；相比之下，組織細(xì)胞性Sweet綜合征沒有經(jīng)典Sweet綜合征的表現(xiàn)出女性高發(fā)（女性分別為56.2%和80%），同樣惡性腫瘤相關(guān)Sweet綜合征（女性50%～59%）。此外，盡管在Sweet綜合征中，中性粒細(xì)胞浸潤可以發(fā)生在幾乎每個體內(nèi)部位，組織細(xì)胞性Sweet綜合征中從未報道過皮膚受累，除外皮下組織。組織細(xì)胞性Sweet綜合征與經(jīng)典Sweet綜合征有許多臨床相似之處，浸潤主要由M2樣巨噬細(xì)胞和很少有成熟的中性粒細(xì)胞，而經(jīng)典的SS顯示相反。因此對于類似刺激，組織細(xì)胞性Sweet綜合征和經(jīng)典Sweet綜合征可能代表2個不同（但是連續(xù)）反應(yīng)模式[23]。Victoria等[24]認(rèn)為見到極少數(shù)分散且占主導(dǎo)地位周圍巨噬細(xì)胞為伴隨的炎癥細(xì)胞，永遠(yuǎn)不是主要的細(xì)胞。

皮下型Sweet綜合征：是急性嗜中性皮病罕見亞型，其中浸潤主要位于皮下組織中，引起小葉或間隔性脂膜炎，本病通常見于潛在血液病或由藥物引起的患者，但患者中患有炎癥性腸病十分罕見，特別是在兒童期或青春期。Fernández等[25]報告了1例患有克羅恩病的少年出現(xiàn)皮下組織細(xì)胞樣Sweet綜合征，兒科收治1例14歲的男孩，有克羅恩病史1年，使用英夫利昔單抗和硫唑嘌呤治療，入院前15 d出現(xiàn)腹痛、血性腹瀉，高熱39℃，2 d后皮膚出現(xiàn)腿部散在分布紅斑、丘疹，上肢結(jié)節(jié)。實驗室檢查顯示，中性白細(xì)胞增多，貧血，血沉和C反應(yīng)蛋白升高。皮膚活檢顯示在皮下組織的真皮深層和主要是脂肪間隔的炎性浸潤，主要由中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和組織細(xì)胞外觀的單核細(xì)胞組成。這些組織細(xì)胞染色陽性的骨髓過氧化物酶。

3 診斷

患者必須有2個主要標(biāo)準(zhǔn)和2個次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：①突然發(fā)作的疼痛性紅斑或紫癜性斑塊或結(jié)節(jié)；②主要是皮膚中性粒細(xì)胞浸潤，沒有白細(xì)胞碎裂性血管炎。次要標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)熱或先前感染；②關(guān)節(jié)痛，結(jié)膜炎或惡性腫瘤；③白細(xì)胞增多；④對使用皮質(zhì)類固醇治療反應(yīng)敏感。鑒別診斷需要與多形紅斑，結(jié)節(jié)性紅斑，麻風(fēng)病，壞疽性膿皮病，白細(xì)胞碎裂性血管炎和面部肉芽腫伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥等相鑒別[26]。

4 治療

系統(tǒng)使用激素能快速改善Sweet綜合征的癥狀，被認(rèn)為是治療Sweet綜合征的“金標(biāo)準(zhǔn)”，皮損通常在3～9 d內(nèi)消退。局部和（或）病灶內(nèi)使用激素可以作為有效的單一療法或輔助療法?？诜饣浕蚯锼蓧A可以誘導(dǎo)快速消退，作為潛在全身感染或禁用激素患者的一線治療藥物。激素治療的其他替代方案包括氨苯砜，多西環(huán)素，氯法齊明和環(huán)孢菌素[27]。也有報道，多西環(huán)素利用抗炎作用成功治療Sweet綜合征[28]。這些藥物都會影響中性粒細(xì)胞的趨化和功能[27]。皮疹通常不留疤痕，即使未經(jīng)治療，也可在2～4周自愈，通常30%～50%的病例復(fù)發(fā)，取決于病因[26]。糖皮質(zhì)激素等藥物治療Sweet綜合征常會出現(xiàn)減藥、停藥即可復(fù)發(fā)，有學(xué)者采用中醫(yī)辯證口服中藥治療1例Sweet綜合征[29]。提示在治療Sweet綜合征時，采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，中西醫(yī)互補可以更好的提高臨床療效。