年齡相關(guān)性黃斑變性眼用新制劑的研究進(jìn)展

劉原 張敏 黃滔敏 陳念祖

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院藥劑科 上海 200031)

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)是一種由視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜退行性病變引起的不可逆性視力下降或喪失的眼科疾病，亦稱為老年性黃斑變性[1]，是世界衛(wèi)生組織(World Health Organization， WHO)現(xiàn)階段三大防盲重點(diǎn)眼病之一[2]。流行病學(xué)研究資料[3-4]表明，AMD是50歲以上人群主要致盲眼病之一，隨著生存年齡的延長和人口老齡化的到來，我國AMD的患病率也在逐年增加，65歲以上人群的發(fā)病率為16.83%。其病因尚不完全清楚，可能與吸煙、遺傳、慢性光損害、營養(yǎng)障礙、中毒、免疫性疾病、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)等全身性疾病有關(guān)。AMD的發(fā)病機(jī)制主要涉及慢性炎癥、脂褐質(zhì)和玻璃疣的不斷增加。此外，有研究[5]認(rèn)為雌激素具有抗氧化和抗炎能力，也參與AMD的發(fā)病機(jī)制。AMD分為干性和濕性2種，前者占患者總數(shù)的80%～85%，在眼底可見玻璃膜疣，也可逐步引起黃斑區(qū)變薄，癥狀常表現(xiàn)為輕度視力模糊。干性AMD通常進(jìn)程緩慢，但不及時(shí)治療可能會(huì)發(fā)展成為更加嚴(yán)重的濕性AMD，又稱為新生血管性AMD。雖然濕性AMD僅占所有患者的15%～20%，但致盲率卻高達(dá)80%以上。目前認(rèn)為，濕性AMD的病理特征為異常的新生血管在黃斑部的視網(wǎng)膜下生長，形成脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)，可引起視網(wǎng)膜出血、水腫及視網(wǎng)膜組織的破壞，最終導(dǎo)致瘢痕形成，從而引起視力喪失。與干性AMD相比，濕性AMD進(jìn)程較為迅速，而且會(huì)導(dǎo)致更為嚴(yán)重的中心視力喪失。目前，針對(duì)AMD的治療手段有多種，包括激光治療、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?transpupillary thermotherapy, TTT)、光動(dòng)力治療(photodynamic therapy, PDT)、基因治療、手術(shù)治療及藥物治療。

1 干性AMD的藥物治療現(xiàn)狀

干性AMD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為是氧化應(yīng)激、炎癥和環(huán)境等多因素相互作用的結(jié)果?，F(xiàn)行批準(zhǔn)的針對(duì)干性AMD的治療方法為補(bǔ)充維生素，是依據(jù)AREDS(age-related eye disease study)臨床試驗(yàn)而來，但該法只能降低向濕性AMD發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，卻不能防止視覺喪失。此外，AREDS準(zhǔn)則不能阻止視網(wǎng)膜地圖狀萎縮的形成和進(jìn)展。隨著對(duì)AMD病理機(jī)制研究的不斷深入，近年來出現(xiàn)了一些針對(duì)其病理過程中不同致病成分的新型藥物治療方法，在一定程度上緩解了干性AMD的病理進(jìn)程[6]。目前用于治療干性AMD的藥物可分為抗氧化劑和視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium， RPE)保護(hù)劑[7-8]、脂褐素和視覺周期抑制劑[9-10]、炎癥抑制藥物[11]等。

2 濕性AMD的藥物治療現(xiàn)狀

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受體在新生血管的形成過程中具有重要作用，VEGF表達(dá)增加是CNV形成的標(biāo)志[12-13]。多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示，抗VEGF藥物的靶向傳遞能抑制濕性AMD的CNV形成并提高視力，已逐步取代PDT而成為濕性AMD的首選治療方案[14]。目前國際上抗VEGF藥物主要包括玻璃體腔注射雷珠單抗(Ranibizumab)、VEGF-Trap(阿柏西普注射液)以及超適應(yīng)證范圍的藥物貝伐珠單抗注射液(Bevacizumab)[15-16]。而在中國，雷珠單抗與國內(nèi)自主研發(fā)的康柏西普眼用注射液(Conbercept)在市場(chǎng)上平分秋色[17]。

3 AMD眼用新制劑的研究進(jìn)展

由于不同類型的抗VEGF藥物作用機(jī)制不同[18]，患者往往需要以月為單位反復(fù)接受治療，加上個(gè)體差異，對(duì)疾病的應(yīng)答效果各異，不僅給患者帶來了經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，更增加了玻璃體腔注射術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此無論是臨床醫(yī)師還是制藥公司都認(rèn)為，改善AMD長期預(yù)后更好的方案是通過抗新生血管靶點(diǎn)發(fā)揮作用，采用抗VEGF藥物聯(lián)合治療來鞏固提高抗VEGF的功效；開發(fā)多靶點(diǎn)治療藥物、改變給藥方式，甚至可以簡(jiǎn)化給藥方式來減少治療風(fēng)險(xiǎn)等成為新的研究方向。目前已涌現(xiàn)出多種新藥，包括一些以補(bǔ)體和血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor, PDGF)為靶點(diǎn)的治療藥物在早期的臨床研究中表現(xiàn)出令人鼓舞的療效[19-21]。

3.1 抗VEGF藥物

3.1.1 阿西替尼片 阿西替尼片(Axitinib)是一種口服小分子酪氨酸激酶受體抑制劑，高選擇性作用于VEGF-R2、血小板衍生生長因子受體-B(platelet derived growth factor receptor-B, PDGFR-B)和KIT受體。Axitinib作為VEGF-R2和PDGFR-B雙靶點(diǎn)抑制劑[22]，在體外視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞(human retinal microvascular rendothelial cells, HRMVECs)和腦血管周細(xì)胞(human brain vascular pericytes, HBVPs)的共培養(yǎng)試驗(yàn)中，阿西替尼片能夠有效抑制CNV形成，抑制作用呈劑量依賴性，且與單純抗VEGF靶點(diǎn)的藥物有協(xié)同作用[23]。但阿西替尼片或類似雙靶點(diǎn)抑制劑能否成功運(yùn)用到眼部抗新生血管治療，有待進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性和安全性。但對(duì)于雙眼均需要注射抗VEGF藥物的患者，該類口服制劑是理想的新選擇。

3.1.2 RTH258 RTH258(原名ESBA1008)為諾華旗下眼科單元愛爾康研發(fā)的全VEGF-A抑制劑，是一種新型眼內(nèi)注射單鏈抗體片段，具有高穩(wěn)定性和溶解性。相比較于FDA批準(zhǔn)的治療濕性AMD的生物制品類藥物Ranibizumab(48 kDa)和Eylea(115 kDa)，RTH258(26 kDa)的分子量最小[24]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)[25]數(shù)據(jù)表明RTH258與阿柏西普(Aflibercept)療效相當(dāng)，但RTH258在降低治療頻率和減少治療負(fù)擔(dān)方面展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。安全性方面，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明RTH258的耐受性良好，未出現(xiàn)意外不良事件。鑒于RTH258擁有更小的分子量、更強(qiáng)的組織穿透性、更高的生物利用度、更少的全身副作用優(yōu)勢(shì)，目前諾華已啟動(dòng)RTH258的Ⅲ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。

3.2 PDGF抑制劑 新生血管成熟過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞需要周細(xì)胞包被，否則新生血管將很快萎縮。PDGF能夠通過促進(jìn)周細(xì)胞聚集和生存以及周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用而使新生血管成熟[26-27]。PDGF-B是PDGF家族的重要成員之一。缺乏PDGF-B/PDGF-β信號(hào)通路的小鼠周細(xì)胞不能向新生血管聚集，導(dǎo)致血管無法成熟。因此，干擾PDGF-B/PDGF-β信號(hào)通路便可干擾內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞的相互作用，使血管不能穩(wěn)定形成[28]。

FovistaTM(E10030)是一個(gè)32聚乙二醇修飾的DNA適體，能夠分別選擇性結(jié)合PDGF-BB和PDGF-AB同源二聚體和異源二聚體，因此擾亂其與同源酪氨酸激酶受體相互作用。這些受體通常表現(xiàn)在間充質(zhì)來源的細(xì)胞上，如外周細(xì)胞，進(jìn)而抑制周細(xì)胞有絲分裂和血管生成[29]。臨床Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果表明FovistaTM與雷珠單抗聯(lián)用對(duì)濕性AMD的治療效果優(yōu)于雷珠單抗單獨(dú)治療[30]。臨床Ⅲ期試驗(yàn)將深入探究FovistaTM與雷珠單抗、貝伐珠單抗或者阿柏西普聯(lián)用對(duì)濕性AMD患者的療效。

3.3 補(bǔ)體抑制劑 補(bǔ)體異?；罨瘯?huì)誘導(dǎo)多種炎癥和自身免疫相關(guān)疾病，如腫瘤、AMD和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[31]。AMD患者視網(wǎng)膜下玻璃膜疣幾乎含有補(bǔ)體旁路激活途徑中的所有蛋白，包括C3、H因子、C5、C6、C7、C8和C9及膜攻擊復(fù)合物。補(bǔ)體的異?；粌H參與濕性AMD的CNV形成，也可能參與干性AMD的地圖樣萎縮，所以補(bǔ)體通路是研發(fā)AMD治療藥物的潛在靶點(diǎn)，目前已有相關(guān)藥物正在臨床試驗(yàn)[32]。

3.3.1 Lampalizumab Lampalizumab以前稱為FCFD4514S和抗D因子，是一種人源化單克隆抗體的抗體結(jié)合片段(Fab)，作用靶點(diǎn)是補(bǔ)體D因子[33]。Lampalizumab選擇性地抑制補(bǔ)體D因子介導(dǎo)補(bǔ)體途徑的激活和放大，但它不影響補(bǔ)體系統(tǒng)和甘露糖結(jié)合的凝集素途徑。臨床Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果表明，每月Lampalizumab治療能夠使干性AMD患者地圖樣萎縮的進(jìn)展速度平均降低20.4%；對(duì)補(bǔ)體Ⅰ因子陽性的患者，每月Lampalizumab治療效果減少了44%的地理萎縮區(qū)域。

3.3.2 ARC1905 ARC1905是一個(gè)帶有2-氟尿苷和2-甲基嘌呤替代的38聚乙二醇偶聯(lián)核苷酸RNA適配子，可特異性地結(jié)合和抑制人類補(bǔ)體C5成分的表達(dá)，在先天性免疫和炎癥疾病中扮演了多重角色[34]。對(duì)C5成分活性的抑制進(jìn)一步阻止了其他補(bǔ)體蛋白和膜攻擊復(fù)合物(MAC)的形成， 從而阻止了視網(wǎng)膜的溶解。通過抑制這些C5成分介導(dǎo)的炎癥和膜攻擊復(fù)合物，針對(duì)干性和濕性AMD的治療可能會(huì)得到較好的效果。目前，臨床Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果表明ARC1905和雷珠單抗聯(lián)用能夠改善對(duì)雷珠單抗單獨(dú)使用時(shí)存在的耐受性。

3.3.3 LFG316 LFG316是全人源性單克隆抗體，同樣是一種補(bǔ)體系統(tǒng)C5成分的抑制劑，由諾華公司研制[34]。臨床Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果表明，靜脈注射LFG316后耐受性較好，但在減少對(duì)抗VEGF治療劑的需求方面沒有效果。新的臨床Ⅱ期試驗(yàn)準(zhǔn)備在緩解伴有地圖樣萎縮的干性AMD患者中開展。

3.3.4 POT-4 POT-4是補(bǔ)體抑素(compstatin)的衍生物，一個(gè)強(qiáng)有力的C3抑制劑。POT-4是一個(gè)合成的環(huán)肽，具有補(bǔ)體系統(tǒng)C3成分的結(jié)合能力，阻礙C3轉(zhuǎn)變成其活性片段C3a和C3b[35]。POT-4是第1個(gè)用于治療新生血管AMD的補(bǔ)體抑制劑，并在地理萎縮的控制中被認(rèn)為是前瞻性的。臨床Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果表明POT-4具有良好的安全性和藥物耐受性，進(jìn)一步的臨床Ⅱ期試驗(yàn)將對(duì)其有效性、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3.4 皮質(zhì)類固醇類藥物 皮質(zhì)類固醇類藥物具有很強(qiáng)的抗感染作用，可降低血管通透性，減少炎性滲出及水腫，抑制新生血管生成。常用的此類藥物有地塞米松和曲安奈德。Danis等[36]觀察了27例接受玻璃體腔注射曲安奈德的AMD患者，隨訪半年后，患者的眼底及視力均得到了明顯的改善。

3.5 基因治療

3.5.1 RNA干擾 以RNA為基礎(chǔ)的貝伐單抗能關(guān)閉VEGF基因，該基因會(huì)刺激AMD患者視網(wǎng)膜上血管的生長。此類藥物利用短小的干擾RNA片段粘連到觸發(fā)這種生長因子的RNA分子上，使得生長因子的量減少，因此延緩血管的擴(kuò)增[37]。目前RNA干涉治療濕性AMD的研究仍在繼續(xù)，為濕性AMD患者的治療帶來了希望。

3.5.2 色素上皮衍生因子 色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor, PEDF)抑制新生血管的機(jī)制目前尚不清楚，推測(cè)可能是通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的移行和增殖、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等途徑起作用。Stellmach等[38]的研究表明PEDF促進(jìn)活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)缺氧誘發(fā)的新生血管信號(hào)失去作用。PEDF具有抑制病理性血管新生和神經(jīng)營養(yǎng)雙重生物學(xué)功能，既可有效地抑制血管新生，又能保護(hù)神經(jīng)元，在治療疾病的同時(shí)起到保護(hù)視力的作用。目前PEDF對(duì)濕性AMD的治療還處于初期階段，仍需大量研究進(jìn)一步證明其安全性和有效性[5]。

3.6 聯(lián)合用藥策略

3.6.1 PDGF抑制劑FovistaTM聯(lián)合抗VEGF藥物 為了能夠長期穩(wěn)定地控制病情，患者往往需要以新的抗新生血管路徑為靶點(diǎn)的藥物?？筆DGF藥物可提高抗VEGF藥物的治療效果，針對(duì)單純抗VEGF無應(yīng)答或療效欠佳的患者，抗VEGF聯(lián)合抗PDGF治療是一個(gè)不錯(cuò)的選擇[39-41]。

3.6.2 血管生成素-2抗體nesvacumab聯(lián)合抗VEGF藥物 Tie2是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性的酪氨酸激酶受體，研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)物模型的病理狀態(tài)下，血管生成素-2(Ang2)結(jié)合并修飾Tie2參與包括CNV在內(nèi)的新生血管形成與血管泄露[42]。再生元(Regeneron)公司正在研究一個(gè)以Ang2為靶點(diǎn)的抗體nesvacumab，這是一個(gè)重組人源化IgG1單克隆抗體，其高親和力選擇性與Ang2結(jié)合來阻止Ang2與Tie2結(jié)合，從而產(chǎn)生抑制血管新生的作用。此外，nesvacumab具備抗VEGF藥物不具備的阻斷由炎癥引起的血管重建功能，更加證實(shí)聯(lián)合阻斷具有更強(qiáng)的療效[43]。

3.7 改變抗VEGF藥物的給藥方式

3.7.1 雷珠單抗緩釋裝置 抗VEGF治療需要長期重復(fù)注射，如何維持和延長藥物的作用時(shí)間以減少患者負(fù)擔(dān)，是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。同軸電噴射法制備殼核結(jié)構(gòu)的多聚乳酸載藥微球包載雷珠單抗，將此包載雷珠單抗的微球植入玻璃體內(nèi)起到緩釋作用，該裝置的優(yōu)點(diǎn)在于使雷珠單抗在玻璃體腔緩慢持久釋放,減少活性成分損失[44]。在動(dòng)物模型中其實(shí)用性已被證實(shí),通過對(duì)炎癥反應(yīng)的評(píng)估和視網(wǎng)膜細(xì)胞周期的分析得出雷珠單抗緩釋裝置可促進(jìn)藥物維持在高濃度狀態(tài)。目前該裝置的動(dòng)物驗(yàn)證和藥理毒理學(xué)試驗(yàn)研究有待進(jìn)一步完善,期望在不久的將來該類藥物可以問世。

3.7.2 抗VEGF滴眼液(Tat PTD-Es-RGD) 內(nèi)皮抑素(endostatin, Es)是一個(gè)高活性新生血管抑制劑，具有抗腫瘤新生血管作用[45]。近期,我國學(xué)者通過不懈努力構(gòu)建出融合蛋白Tat PTD-Es-RGD[46]。體外試驗(yàn)證實(shí)Tat PTD-Es-RGD對(duì)角膜、血視網(wǎng)膜的穿透性以及抑制血管生成的效果良好，這項(xiàng)研究為濕性AMD的抗VEGF治療從玻璃體腔注射的時(shí)代跨越到滴眼液的時(shí)代指出了新思路。

4 結(jié)語與展望

4.1 常用AMD藥物藥效對(duì)比及臨床治療策略選擇[47-49]現(xiàn)階段，VEGF促進(jìn)新生血管的作用已受到廣泛認(rèn)可，玻璃體注射抗VEGF藥物已經(jīng)成為治療AMD的重要手段。雷珠單抗與貝伐單抗是臨床上出現(xiàn)較早且占有率較高的2種藥物，給予這2種藥物后的視覺效果是等效的，且2種藥物的治療方案具有相似的安全性。然而需要指出的是，相較于雷珠單抗，基于貝伐單抗的連續(xù)和不連續(xù)治療要經(jīng)濟(jì)的多。分別給予雷珠單抗和康柏西普3+按需治療(PRN)治療后，隨訪AMD患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度有明顯意義的降低，2組比較無明顯差異，表明2種治療方案對(duì)濕性AMD患者的治療效果基本一致。然而康柏西普組的平均注射次數(shù)明顯低于雷珠單抗組，顯示康柏西普的藥效更持久，可能與其較強(qiáng)的VEGF親和力以及更好的藥動(dòng)學(xué)特征有關(guān)。此外，臨床上亦對(duì)比觀察了康柏西普與貝伐單抗玻璃體腔注射治療新生血管性AMD的療效，在經(jīng)過不同時(shí)間治療后，2組患者的視力均得到顯著地改善，中心視網(wǎng)膜厚度亦明顯降低，然而2組患者的最佳矯正視力和中心視網(wǎng)膜厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與玻璃體腔注射康柏西普比較，注射貝伐單抗治療AMD取得相似的治療效果，雖然治療注射次數(shù)更多，但總治療費(fèi)降低很多。

總之，目前這幾種臨床常用藥對(duì)于AMD的療效上無明顯區(qū)別，因此如何合理選擇治療方案應(yīng)綜合考慮患者的病情、耐受程度、經(jīng)濟(jì)等因素。

4.2 新AMD藥物制劑的特點(diǎn)分析[50-51]目前，干性AMD暫無有效的治療手段，現(xiàn)行的根據(jù)AREDS規(guī)則采用維生素復(fù)合體的治療方案只能減緩卻無法阻止AMD的進(jìn)展，亟待開發(fā)新型的治療方法和策略。而針對(duì)濕性AMD的治療，由美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration， FDA)批準(zhǔn)上市的藥物均為VEGF抑制劑，這類抗VEGF藥物長期使用不僅使得其療效降低，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜纖維化、地圖樣萎縮等多種并發(fā)癥；且其給藥途徑均為玻璃體注射，該種方式會(huì)對(duì)患者的眼球造成輕微的損傷，順應(yīng)性差。此外，現(xiàn)行上市治療AMD的藥物均為局部給藥制劑，而經(jīng)口服給藥(如中醫(yī)藥制劑)發(fā)揮治療作用的藥物極少，因此加強(qiáng)開發(fā)中藥口服制劑具有巨大的潛能。

4.3 未來AMD治療藥物的研究趨勢(shì)[52-53]AMD是導(dǎo)致老年群體視力損傷的主要疾病之一，以雷珠單抗為代表的抗VEGF藥物的問世已使得AMD的治療取得了巨大進(jìn)步，但仍然存在很大的局限性。因此，探索開發(fā)新AMD治療靶點(diǎn)藥物，如抗PDGF或補(bǔ)體藥物，單用或與抗VEGF藥物聯(lián)用，不僅能夠提高AMD的療效，還可減輕長期使用抗VEGF藥物的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，研發(fā)針對(duì)多靶點(diǎn)的新藥，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)多重靶向治療，而且能夠提高患者的用藥依從性，降低患者負(fù)擔(dān)，應(yīng)用前景良好。此外，中醫(yī)藥在治療濕性AMD方面有著悠久的歷史和獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，尤其在調(diào)節(jié)血管新生的關(guān)鍵因子方面起著重要的作用，未來應(yīng)將傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，加強(qiáng)中醫(yī)藥聯(lián)合新型制劑技術(shù)(原位凝膠、脂質(zhì)體等)治療AMD的研究。

作者聲明：本綜述內(nèi)容與藥物生產(chǎn)廠家無任何利益關(guān)聯(lián)。