創(chuàng)傷性髖臼骨折術(shù)后異位骨化的預(yù)防與治療動(dòng)態(tài)

唐 斌，肖勛剛

(南華大學(xué)附屬郴州醫(yī)院骨科一區(qū)，湖南 郴州 423000)

髖臼骨折(acetabular fractures, AF)多為高空墜落、交通事故等高能量創(chuàng)傷所造成的嚴(yán)重關(guān)節(jié)內(nèi)骨折，治療上主要為外科手術(shù)，但是髖臼解剖復(fù)雜，手術(shù)難度大，術(shù)后常出現(xiàn)并發(fā)癥異位骨化(heterotopic ossification,HO)。HO早期表現(xiàn)為疼痛、腫脹，晚期逐步發(fā)展為關(guān)節(jié)活動(dòng)度變小、關(guān)節(jié)強(qiáng)直，最終導(dǎo)致患者嚴(yán)重殘疾，增加患者的住院費(fèi)用，影響生活質(zhì)量。在髖關(guān)節(jié)X線片中，按照Brooker分級標(biāo)準(zhǔn)可將HO分為0～Ⅳ級，其中0級無異位骨化形成，Ⅰ級為髖關(guān)節(jié)軟組織中有骨島形成，Ⅱ級為骨盆或股骨近端形成骨化但間隙≥1 cm，Ⅲ級為骨盆或股骨近端形成骨化但間隙<1 cm，Ⅳ級為髖關(guān)節(jié)有明顯的骨性強(qiáng)直。在很多AF看似成功的手術(shù)中，至少20%以上可出現(xiàn)重度的HO(Brooker分級Ⅲ～Ⅳ級)，導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)嚴(yán)重功能障礙[1]。因此，HO對于AF患者如何預(yù)防與治療顯得至關(guān)重要，預(yù)防可能是最有效的治療方法。本文根據(jù)近年來關(guān)于HO的多種預(yù)防與治療方法展開綜述。

1 NSAIDs預(yù)防與治療

目前關(guān)于HO的形成機(jī)制仍不清楚，主流的觀點(diǎn)是HO的形成需要3個(gè)條件，即成骨前體細(xì)胞、成骨誘導(dǎo)物和允許成骨的組織環(huán)境，并且HO的形成是在多種刺激和抑制成骨因素作用下是否達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡的結(jié)果。在髖臼骨折的創(chuàng)傷下或手術(shù)治療中，存在于軟組織中的多能間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSC)被激活并分化為成骨前體細(xì)胞，在成骨誘導(dǎo)物的作用下導(dǎo)致HO的產(chǎn)生[1]。前列腺素(PGE2)是促進(jìn)成骨前體細(xì)胞分化的一種介質(zhì)，而非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflamnatory drugs, NSAIDs)如吲哚美辛、塞來昔布等通過抑制環(huán)氧合酶(cyclooxygenase, COX)來阻斷前列腺素相關(guān)炎癥因子的合成，從而影響成骨前體細(xì)胞的分化。COX可分為COX-1和COX-2，COX-2主要參與炎癥的發(fā)生過程。NSAIDs可分為非選擇性NSAIDs和選擇性COX-2抑制劑。

吲哚美辛是全球公認(rèn)能有效預(yù)防AF術(shù)后HO的最常用藥物，鄒重文等[2]將120例經(jīng)Kocher-Langenbeck(K-L)手術(shù)入路的AF患者分為吲哚美辛組(n=60)和無藥物組(n=60)，結(jié)果提示，AF術(shù)后應(yīng)用吲哚美辛對輕度異位骨化(Brooker分級中Ⅰ～Ⅱ級)有明顯預(yù)防效果，對于重度異位骨化效果欠佳，應(yīng)提高醫(yī)生手術(shù)技術(shù)、減少術(shù)中軟組織損傷來降低發(fā)病率。Baschera等[3]不建議在AF術(shù)后常規(guī)應(yīng)用吲哚美辛預(yù)防HO，因?yàn)檫胚崦佬翆F術(shù)后HO的預(yù)防仍存在爭議，并且增加了胃腸道、骨折不愈合、腎毒性等副作用的風(fēng)險(xiǎn)。Rivera等[4]研究表明吲哚美辛是眾多NSAIDs中最有效的，它在體外可以降低成骨細(xì)胞活力、DNA含量及堿性磷酸酶的產(chǎn)生，在體內(nèi)也能促進(jìn)傷口愈合。Ma等[5]研究報(bào)道萘普生可以積極減少HO的發(fā)生，而不會(huì)增加髖部手術(shù)患者的并發(fā)癥，可作為髖關(guān)節(jié)手術(shù)后預(yù)防HO的替代方案。Cheng等[6]把259名AF患者分為兩組，實(shí)驗(yàn)組(n=163)使用選擇性COX-2抑制劑帕瑞昔布聯(lián)合塞來昔布預(yù)防術(shù)后HO，對照組(n=96)未接受藥物預(yù)防。結(jié)果顯示，短期使用帕瑞昔布和塞來昔布的多模式鎮(zhèn)痛方案不僅能改善患者術(shù)后疼痛，而且可使HO的總發(fā)生率從45.8%降至30.0%，嚴(yán)重異位骨化從17.3%降至9.2%。選擇性COX-2抑制劑與非選擇性NSAIDs同樣有效，但減少了胃腸道出血和血小板異常等副作用，提高了患者的依從性，在HO的預(yù)防中可能更佳，但也出現(xiàn)了心血管等并發(fā)癥而令人擔(dān)憂[5-6]。

2 低劑量局部放射治療

放射治療(radiotherapy, RT)是預(yù)防AF術(shù)后HO最常見的方法之一，而擁有眾多副作用的NSAIDs可能會(huì)導(dǎo)致較低的依從性最終被迫停藥，單次低劑量局部RT操作簡單、患者依從性高，可用于不適合使用NSAIDs或有禁忌癥患者的另一種治療方案。RT可通過改變快速分化細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)來阻斷MSC的分化[7]。MSC分化可能是由骨形態(tài)誘導(dǎo)蛋白引起的，該物質(zhì)在手術(shù)后16 h內(nèi)釋放，32 h后達(dá)到峰值[3,8]。該蛋白與受創(chuàng)傷組織產(chǎn)生的生長因子相結(jié)合，導(dǎo)致骨骼發(fā)育和HO的產(chǎn)生[8]。Ruo等[8]研究數(shù)據(jù)證實(shí)了76%的患者對RT敏感且沒有發(fā)現(xiàn)急、慢性毒性。他們在研究中逐步減少了RT的劑量，發(fā)現(xiàn)最佳劑量是應(yīng)用單次700cGy來預(yù)防HO，較低的劑量如550 cGy被證明對HO的預(yù)防是無效的，較高的劑量如2 000 cGy可能增加患者繼發(fā)性惡性腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)。Davis等[9]報(bào)道在手術(shù)中經(jīng)K-L入路治療AF時(shí)，采用單劑量局部RT聯(lián)合臀小肌清創(chuàng)術(shù)能顯著降低重度HO的發(fā)生，較單獨(dú)清除臀小肌效果更好，但放射可能增加患者罹患惡性腫瘤及傷口并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

RT和NSAIDs是通過不同的途徑來預(yù)防HO的產(chǎn)生，因此，局部單次RT聯(lián)合NSAIDs治療在預(yù)防AF術(shù)后HO的產(chǎn)生中取得了良好的效果。馬一翔等[10]將95例患者分為AF組(n=50)和AF術(shù)后HO組(n=45)，分別在內(nèi)固定手術(shù)和HO切除手術(shù)后使用吲哚美辛聯(lián)合單次RT預(yù)防HO的形成，結(jié)果顯示，該治療可明顯降低HO的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率并降低HO發(fā)生的嚴(yán)重程度，而不增加不良反應(yīng)。王立江等[11]報(bào)道聯(lián)合應(yīng)用吲哚美辛和局部單次RT預(yù)防HO的效果較好，沒有增加額外的并發(fā)癥，推薦在臨床上應(yīng)用。Burnet等[12]研究表明低劑量RT比吲哚美辛更安全有效，但RT對年輕患者可能會(huì)引起睪丸或卵巢并發(fā)癥，而吲哚美辛對老年患者胃腸道風(fēng)險(xiǎn)可能較高。

3 手術(shù)治療

手術(shù)是預(yù)防和治療AF的最主要方法，骨折開放復(fù)位內(nèi)固定術(shù)(open reduction and internal fixation, ORIF)已經(jīng)成為AF患者治療的首選手術(shù)方式，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty, THA)主要用于老年AF患者。孫旭等[13]報(bào)道對于存在骨折復(fù)位欠佳、關(guān)節(jié)內(nèi)粉碎骨折、嚴(yán)重軟骨損傷、雙柱或合并骨盆骨折等預(yù)后較差的AF患者，ORIF仍然是首選方案，待骨折愈合后二期行THA。根據(jù)骨折的類型及嚴(yán)重程度選擇不同的手術(shù)入路，而HO與手術(shù)入路、手術(shù)操作有明顯的相關(guān)性。通過手術(shù)入路來預(yù)防AF術(shù)后HO至關(guān)重要，研究表明[3,6]，采用廣泛髂股入路和K-L入路發(fā)生HO的概率較高，即便采用改良的髂股入路治療后出現(xiàn)臨床顯著的HO發(fā)生率仍較高。采用髂腹股溝及K-L的聯(lián)合入路或K-L入路時(shí)清除壞死的臀小肌可降低HO發(fā)生率，而股骨粗隆間截骨可因損傷外展肌導(dǎo)致HO的發(fā)生率增加[2,3,9]。

AF后延遲手術(shù)可能出現(xiàn)解剖復(fù)位難度加大，傷后72 h內(nèi)急性固定后HO發(fā)生率為12.3%，21天內(nèi)手術(shù)為16.1%，3周以上HO發(fā)生率高達(dá)45.8%[14]。對于較復(fù)雜的AF，Maini等[15]通過3D打印技術(shù)和特異性預(yù)成型板來模擬手術(shù)過程可降低手術(shù)難度、減少手術(shù)時(shí)間及并發(fā)癥的發(fā)生，可能成為復(fù)雜AF未來的方向。一些AF有微創(chuàng)手術(shù)適應(yīng)癥，可采用拉力螺釘?shù)奈?chuàng)手術(shù)來降低并發(fā)癥[16]。Hamlin等[17]研究表明在老年患者AF中，由于骨質(zhì)疏松而植入內(nèi)植物固定效果較差，早期行THA可能是該類患者最有效的選擇。吳鋒鋒等[7]將168名THA患者分為A組(術(shù)后口服塞來昔布，n=54)、B組(術(shù)前應(yīng)用RT,n=55)、C組(術(shù)前RT并術(shù)后口服塞來昔布,n=54)三組，結(jié)果顯示，三組HO發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但RT價(jià)格較高和NSAIDs有一定胃腸道風(fēng)險(xiǎn)，故首選選擇性COX-2抑制劑。Zhu等[18]研究也證實(shí)了THA術(shù)后使用選擇性COX-2抑制劑較常規(guī)NSAIDs預(yù)防HO可能更優(yōu)。

HO的位置很大程度上決定了患者的癥狀和結(jié)果，Macheras等[19]研究表明手術(shù)切除嚴(yán)重髖關(guān)節(jié)HO時(shí)，聯(lián)合術(shù)前RT和NSAIDs(尤其是吲哚美辛)預(yù)防HO復(fù)發(fā)效果極佳，但通常要待血液堿性磷酸酶水平正常及HO在骨放射學(xué)和骨掃描上已顯示成熟，且并發(fā)癥較高。早期切除創(chuàng)傷后髖關(guān)節(jié)HO，保留髖關(guān)節(jié)并恢復(fù)功能，為二期行THA提供較好的條件。但是，當(dāng)HO累及關(guān)節(jié)面導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾、關(guān)節(jié)功能喪失時(shí)，手術(shù)切除HO難以恢復(fù)髖關(guān)節(jié)功能，最終需行THA來重建關(guān)節(jié)功能。

4 其他治療

近年來對HO的研究不斷深入，出現(xiàn)了很多預(yù)防與治療的新方法。MSC分化為成骨細(xì)胞涉及到多種信號傳導(dǎo)通路，創(chuàng)傷性損傷僅啟動(dòng)了獲得性異位骨化這種動(dòng)態(tài)的病理過程，Kan等[20]將可能形成HO的所有候選信號通路整合到較易檢測的模型中，在這個(gè)模型中，骨形態(tài)誘導(dǎo)蛋白(BMP)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)的信號傳導(dǎo)通路在整個(gè)HO過程中發(fā)揮核心作用，而其他的信號傳導(dǎo)通路如缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)等可能是產(chǎn)生HO的前提條件或通過反饋機(jī)制來調(diào)節(jié)整個(gè)過程。Agarwal等[21]在小鼠實(shí)驗(yàn)中比較了兩種BMP受體抑制劑，LDN-193189的抗炎、抗細(xì)胞增殖及骨髓抑制作用能顯著降低創(chuàng)傷誘導(dǎo)的異位骨化(tHO)，而LDN-212854沒有骨髓抑制作用可能具有更好的耐受性。在人類獲得性異位骨化的微環(huán)境中存在較高水平的活性TGF-β，Wang等[22]研究表明活性TGF-β水平升高可作為誘導(dǎo)因子和HO形成的啟動(dòng)子，應(yīng)用TGF-β中和抗體來抑制信號傳導(dǎo)通路可減弱小鼠HO的進(jìn)展，也是醫(yī)學(xué)干預(yù)的潛在目標(biāo)。Agarwal等[23]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用Hif-1α抑制劑如雷帕霉素或PX-478可有效減少tHO和遺傳性HO。Pavey等[24]研究顯示維甲酸受體激動(dòng)劑帕羅伐汀能強(qiáng)有力抑制軟骨內(nèi)成骨，減輕tHO。Tu等[25]研究表明成骨細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子Runx2是microRNA-203(miR-203)的直接靶標(biāo)，創(chuàng)傷引起miR-203低表達(dá)可導(dǎo)致Runx2的過表達(dá)，能激活β-連環(huán)蛋白和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)的信號傳導(dǎo)通路來促進(jìn)HO的發(fā)展,所以，miR-203的治療性過表達(dá)可通過靶向抑制Runx2的表達(dá)，這可能是治療創(chuàng)傷性HO的潛在策略。

5 總 結(jié)

由于HO的發(fā)生機(jī)制仍不清楚，很多預(yù)防和治療方法都存在爭議，還無法從本質(zhì)上阻止這種疾病。近年來關(guān)于誘發(fā)HO危險(xiǎn)因素的研究越來越多，Elhassan等[14]報(bào)道AF內(nèi)固定后發(fā)生HO的是多種因素共同作用下的結(jié)果，年齡超過30歲是發(fā)展重度HO的唯一預(yù)后因素。Slone等[26]研究表明某些種族如非洲裔美國患者比白種人患者更容易發(fā)生嚴(yán)重HO，這有利于分層管理AF患者并確定哪些患者可能在預(yù)防HO中獲益。Baschera等[3]證實(shí)創(chuàng)傷性腦損傷是唯一能顯著增加AF患者術(shù)后HO的危險(xiǎn)因素。Zhu等[1]也證實(shí)了相關(guān)的腦損傷在AF術(shù)后發(fā)生HO的風(fēng)險(xiǎn)很高。Firoozabadi等[27]報(bào)道長時(shí)間的機(jī)械通氣是嚴(yán)重HO發(fā)展的危險(xiǎn)因素，盡可能的避免髂骨入路能明顯降低HO的發(fā)生。

綜上所述，NSAIDs和RT都存在諸多副作用，有效性也存在爭議，在臨床上不建議常規(guī)使用來預(yù)防HO。根據(jù)AF的性質(zhì)及嚴(yán)重程度盡可能避免高風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)入路或通過術(shù)前3D打印及特異性預(yù)成型板模擬手術(shù)過程來降低手術(shù)難度，減少HO的發(fā)生。手術(shù)切除HO術(shù)后聯(lián)合使用NSAIDs及RT來預(yù)防復(fù)發(fā)或THA后應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑來預(yù)防HO能取得較好的效果。其他的治療方法可能仍處于臨床試驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，有待進(jìn)一步研究而很少使用。對于存在年齡、種族、腦或脊髓損傷、燒傷、骨折類型及較高的損傷程度評分、多發(fā)性骨折、高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)入路、長時(shí)間機(jī)械通氣等多種危險(xiǎn)因素的AF患者，預(yù)防HO的產(chǎn)生可能受益于NSAIDs聯(lián)合局部RT。RT似乎比NSAIDs的效果更優(yōu)，但NSAIDs更經(jīng)濟(jì)且具有術(shù)后鎮(zhèn)痛作用，如果存在HO高風(fēng)險(xiǎn)的患者有NSAIDs或RT禁忌癥，可單獨(dú)考慮一種方法進(jìn)行預(yù)防。因此，AF患者手術(shù)后是否預(yù)防及如何預(yù)防HO，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況制定個(gè)體化治療方案來減少HO的發(fā)生率。