抗痛風(fēng)藥物與心房顫動(dòng)關(guān)系的研究進(jìn)展

李娟 劉德平

100730 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床最常見(jiàn)的心律失常，其發(fā)病率和死亡率逐年增加，已成為全世界關(guān)注的健康問(wèn)題。據(jù)2004年房顫流行病學(xué)研究顯示，中國(guó)房顫總患病率為0.7%(粗率)[1]。而2014年一項(xiàng)大規(guī)模的房顫流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)近11年房顫患病率增加20倍，腦卒中增加13倍[2]。鑒于中國(guó)巨大的人口基數(shù)，相較北美與歐洲承擔(dān)著更大的房顫相關(guān)經(jīng)濟(jì)和健康負(fù)擔(dān)，積極識(shí)別、明確房顫相關(guān)的危險(xiǎn)因素對(duì)于預(yù)防和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)支持炎癥與房顫之間存在相關(guān)性，房顫患者的血清炎癥因子如C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)水平升高，心房肌組織也存在炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，有明顯的氧化應(yīng)激損傷改變，其與產(chǎn)生活性氧族的基因表達(dá)上調(diào)有關(guān)。隨著對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)因素的深入研究，發(fā)現(xiàn)血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平升高可能是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高尿酸血癥明顯增加糖尿病住院患者房顫發(fā)病率[3]，痛風(fēng)的存在更使老年人房顫發(fā)生率增高了1倍[4]。

尿酸作為嘌呤最終代謝產(chǎn)物，由黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)催化產(chǎn)生，而XO是產(chǎn)生活性氧的主要來(lái)源，其水平與炎癥、氧化應(yīng)激密切相關(guān)[5]。抗痛風(fēng)治療基于秋水仙堿、皮質(zhì)類固醇、黃嘌呤氧化酶抑制劑等藥物，這些藥物可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、降低尿酸水平控制痛風(fēng)發(fā)生發(fā)展，那么抗痛風(fēng)藥物的使用是否與房顫發(fā)生存在某種關(guān)聯(lián)呢？

1 抗痛風(fēng)藥物與心房顫動(dòng)

1.1 降尿酸類藥物與心房顫動(dòng)

1.1.1 別嘌醇 2013年，Hernandez等[6]對(duì)603例心力衰竭患者進(jìn)行回顧性、單中心研究，103例使用別嘌醇，500例未使用，使用別嘌醇組的房顫發(fā)生率降低了13%(HR=0.5，95%CI：0.2～0.9，P=0.04)，研究者提出別嘌醇的應(yīng)用可能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激降低心力衰竭患者房顫的發(fā)生率。

2017年，Singh等[7]利用醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入9 244例老年患者，研究顯示使用別嘌醇的患者房顫發(fā)生率更低(HR=0.83，95%CI：0.74～0.93，P=0.0013)，別嘌醇的使用時(shí)間越長(zhǎng)，房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越低，同時(shí)可降低心力衰竭的死亡率及心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。

遺憾的是，上述兩項(xiàng)研究中并未評(píng)估患者SUA水平變化，無(wú)法判斷使用別嘌醇降低房顫發(fā)生率是否與降低SUA水平相關(guān)。

1.1.2 非布司他 非布司他為新型降尿酸藥物，臨床資料表明，與別嘌醇相比，非布司他具有更強(qiáng)的降SUA作用[8]。Yoshizawa等[9]在對(duì)犬快速心房刺激建立的心房顫動(dòng)模型中發(fā)現(xiàn)，使用非布司他組犬心肌細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化氫和超氧陰離子熒光染色較對(duì)照組明顯減少，與正常無(wú)房顫組犬心肌細(xì)胞染色沒(méi)有明顯差異，故非布司他可顯著減少氧化應(yīng)激，降低心肌細(xì)胞纖維連接蛋白1的表達(dá)，減少心房間質(zhì)纖維化，從而減少房顫發(fā)生。

Kojima等[10]正在進(jìn)行一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽研究，主要為評(píng)估非布司他對(duì)預(yù)防心血管疾病、腎臟疾病發(fā)生的作用。該研究最終共招募1 070例日本患者，試驗(yàn)終點(diǎn)事件包括評(píng)估SUA與新發(fā)房顫的關(guān)系。

不過(guò)，2019年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了非布司他增加患者心血管事件的安全警報(bào)風(fēng)險(xiǎn)，CARES(Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Participants with Gout and Cardiovascular Comorbidities)研究在對(duì)6 190例接受非布司他或別嘌醇治療的痛風(fēng)患者分析后發(fā)現(xiàn)，與別嘌醇比較，非布司他會(huì)增加心原性死亡與全因性死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]。

1.1.3 丙磺舒 研究顯示，編碼縫隙連接蛋白connexin40(Cx40)的GJA5基因突變與房顫相關(guān)，Sun等[12]在探討房顫相關(guān)Cx40突變體對(duì)半通道功能的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞攝取碘化丙啶明顯增多，該過(guò)程對(duì)半通道阻滯劑敏感，卻不受pannexin 1通道阻滯劑丙磺舒的影響，提示上述過(guò)程很可能是通過(guò)連接蛋白半通道介導(dǎo)的。這是目前唯一能檢索到的丙磺舒與房顫相關(guān)的研究。

1.2 控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀的藥物與心房顫動(dòng)

1.2.1 糖皮質(zhì)激素 關(guān)于糖皮質(zhì)激素與心臟術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生關(guān)系的研究最早可追溯到1977年，當(dāng)時(shí)Rao等[13]的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，心臟術(shù)前使用甲潑尼松龍，心律失常(其中6例出現(xiàn)室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng)，未提及房顫)發(fā)生率較對(duì)照組明顯下降(26.7%比45.3%，P=0.05)。2014年，一篇包括42個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(其中有5個(gè)以術(shù)后房顫發(fā)生為主要事件)的薈萃分析表明，心臟術(shù)前(包括冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、瓣膜置換術(shù)、體外循環(huán)心臟手術(shù)等)預(yù)防性接受糖皮質(zhì)激素(包括氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍、地塞米松等)治療可降低術(shù)后房顫(post-operative atrial fibrillation，POAF)風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.77，95%CI：0.66～0.90，P<0.01)，并觀察到炎癥因子如CRP、IL-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子、補(bǔ)體等明顯下降[14]。2015年的一項(xiàng)關(guān)于心臟外科的大型隨機(jī)試驗(yàn)入組4 494例患者，研究顯示術(shù)中預(yù)防性靜脈給予地塞米松并未減少POAF發(fā)病率(RR=0.94，95%CI：0.81～1.02，P=0.14)[15]。2018年，Jaiswal等[16]的薈萃分析探討糖皮質(zhì)激素對(duì)導(dǎo)管消融后房顫的影響，最終納入2個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和3項(xiàng)隊(duì)列研究，包括846例患者，分析隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明導(dǎo)管消融術(shù)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可明顯減少術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的房顫復(fù)發(fā)(RR=0.57，95%CI：0.39～0.85，P=0.005)，而對(duì)術(shù)后3個(gè)月內(nèi)的房顫復(fù)發(fā)無(wú)影響(RR=0.78，95%CI：0.38～1.59，P=0.49)；分析隊(duì)列研究結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素對(duì)術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月內(nèi)的房顫復(fù)發(fā)均無(wú)影響。而Lei等[17]進(jìn)行的薈萃分析共納入4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和4項(xiàng)隊(duì)列研究，結(jié)果表明，預(yù)防使用類固醇激素可減少導(dǎo)管消融術(shù)后3個(gè)月的房顫早期復(fù)發(fā)和術(shù)后12～14個(gè)月的房顫復(fù)發(fā)，而對(duì)術(shù)后2～3 d、1個(gè)月及24個(gè)月的相關(guān)房顫復(fù)發(fā)未見(jiàn)明顯影響。

糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)及成纖維細(xì)胞增殖，有效調(diào)節(jié)促心律失常底物表達(dá)，減少傳導(dǎo)缺陷，改善心臟重構(gòu)。但目前關(guān)于這類藥物預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的臨床結(jié)論并不完全一致，尤其是對(duì)房顫復(fù)發(fā)時(shí)間段的影響，且炎癥與房顫發(fā)生存在惡性循環(huán)狀態(tài)，相互影響與促進(jìn)，如何利用好糖皮質(zhì)激素這把利劍可能還需更多的臨床實(shí)踐。

1.2.2 非甾體抗炎藥 2004年，一項(xiàng)超過(guò)4 500例患者的前瞻性觀察隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，使用非甾體抗炎藥可能減少POAF發(fā)生。2011年，Horbach等[18]將萘普生作為心臟術(shù)后預(yù)防房顫藥物，納入161例患者，觀察術(shù)后5 d房顫發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)萘普生組與對(duì)照組POAF發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(15.2%比7.3%，P=0.11)，但萘普生組房顫持續(xù)時(shí)間明顯縮短(0.35 h比0.74 h，P=0.04)，但因萘普生組患者(萘普生口服275 mg/12 h)急性腎衰竭比例明顯上升而提前結(jié)束了試驗(yàn)。也有研究顯示，使用非甾體抗炎藥可增加心血管疾病發(fā)生率，及非心?；蛐墓：蠡颊叩姆款澃l(fā)生率[19-20]。

1.2.3 秋水仙堿 在COPPS(Colchicine for the Prevention of the Postpericardiotomy Syndrome)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，Imazio等[21]進(jìn)行了亞組分析，搜集336例術(shù)前無(wú)房顫患者，與安慰劑組對(duì)比，秋水仙堿組明顯減低術(shù)后1個(gè)月的房顫發(fā)生率(12.0%比22.0%，P=0.021)，兩組在藥物不良反應(yīng)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2012年，Deftereos等[22]納入170例接受肺靜脈隔離治療的陣發(fā)性房顫患者，評(píng)估秋水仙堿能否減少術(shù)后3個(gè)月內(nèi)房顫發(fā)生率，分為秋水仙堿組(85例)和安慰劑組(85例)，發(fā)現(xiàn)秋水仙堿組POAF發(fā)生率明顯低于安慰劑組(16.0%比33.5%，P=0.01)，同時(shí)伴有CRP和IL-6水平顯著降低。2年后，Deftereos等[23]進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，評(píng)估秋水仙堿對(duì)接受射頻消融的陣發(fā)性房顫患者空白期(射頻消融術(shù)后3個(gè)月內(nèi)為空白期)之后的房顫發(fā)生率影響，發(fā)現(xiàn)在隨訪的15個(gè)月中，試驗(yàn)組較對(duì)照組房顫復(fù)發(fā)率明顯減低(31.1%比49.5%，P=0.01)。

2 抗痛風(fēng)藥降低房顫發(fā)生的可能機(jī)制

大量研究證實(shí)，電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)是房顫發(fā)病的最重要機(jī)制，而氧化應(yīng)激和炎癥是房顫最可能的致病因素[24]。尤其POAF發(fā)生的時(shí)間進(jìn)程與補(bǔ)體系統(tǒng)的激活和炎癥細(xì)胞因子的釋放更為密切相關(guān)[25]。

2.1 降尿酸類藥物降低房顫的機(jī)制

由于對(duì)非布司他、丙磺舒及苯溴馬隆研究較少或正在研究中，這里主要討論別嘌醇。

XO是活性氧產(chǎn)生的主要來(lái)源，在一些病理?xiàng)l件下機(jī)體抗氧化作用減弱，活性氧在體內(nèi)堆積過(guò)多導(dǎo)致線粒體損傷，從而促發(fā)氧化應(yīng)激。活性氧產(chǎn)生過(guò)多可增加炎癥、血栓形成和心房重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)，而尿酸作為XO的最終產(chǎn)物，在一定程度上可以反映體內(nèi)XO水平。SUA水平高低可反映體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，氧化應(yīng)激過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧作用于鈣調(diào)蛋白，使細(xì)胞生物膜系統(tǒng)上鈣泵活性降低，致使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，心肌有效不應(yīng)期和動(dòng)作電位縮短[26]；尿酸結(jié)晶可造成Nod樣受體家族蛋白3炎性體激活，進(jìn)而激活I(lǐng)L-1β、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1等炎癥因子，增加心房膠原生成與細(xì)胞外基質(zhì)沉積，促進(jìn)心房纖維化，導(dǎo)致動(dòng)作電位傳導(dǎo)不均勻[27]；而SUA也可激活局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)參與房顫發(fā)生和維持的整個(gè)過(guò)程，兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物激活體內(nèi)氧化酶，促進(jìn)線粒體氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)纖維化[28]。因此，別嘌醇降低房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制主要是阻斷黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生活性氧自由基及尿酸生成[29]。另一方面，別嘌醇在犬心房顫動(dòng)模型中可減少心肌間質(zhì)纖維化，同時(shí)阻止內(nèi)皮一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)相關(guān)蛋白減少，增加eNOS表達(dá)，降低超氧化物產(chǎn)生，防止心房重構(gòu)，減少房顫發(fā)生[30]。其他可能機(jī)制包括改善線粒體功能，減少氧化應(yīng)激[31]。

2.2 控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀藥物降低房顫的機(jī)制

此類藥物非降尿酸藥物，主要是抗炎作用，糖皮質(zhì)激素的使用目前仍存在爭(zhēng)議，這里主要討論秋水仙堿。

POAF的發(fā)生發(fā)展與全身炎癥和心臟局部炎癥明顯相關(guān)，不同于糖皮質(zhì)激素與非甾體抗炎藥，秋水仙堿抗炎作用并不通過(guò)抑制環(huán)氧化酶途徑。秋水仙堿是一種微管解聚劑，可能降低POAF的機(jī)制，一方面考慮它通過(guò)抑制免疫系統(tǒng)細(xì)胞，特別是抑制中性粒細(xì)胞的微管組裝而發(fā)揮作用，導(dǎo)致多種細(xì)胞功能受抑制，包括細(xì)胞因子產(chǎn)生，而微管的聚合與解聚和心肌細(xì)胞及其離子處理相關(guān)，它可抑制心肌細(xì)胞肥大，改善左室收縮功能，并且可降低心肌細(xì)胞L型鈣通道數(shù)目和增加外向鉀離子電流，縮短動(dòng)作電位時(shí)程，使心肌細(xì)胞不易受到早期后除極及晚期后除極影響[32-34]；另一方面，秋水仙堿的抗有絲分裂、抗增殖作用可抑制熱損傷消融部位局部組織再生[23]，調(diào)節(jié)心力衰竭家兔離子通道基因表達(dá)，激活PI3K/AKT/eNOS信號(hào)通路，上調(diào)離子通道基因表達(dá)，減少動(dòng)作電位時(shí)程，并且降低膠原含量，逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)[35]。因此，秋水仙堿減少炎癥反應(yīng)同時(shí)，可以改善心肌細(xì)胞功能，有效減少房顫復(fù)發(fā)，但其安全窗較窄，不良反應(yīng)較多，后續(xù)應(yīng)對(duì)該藥的使用劑量和療程做出更多相關(guān)研究。

3 抗痛風(fēng)藥物是否可以作為治療房顫的方法

盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明，嘌呤代謝與房顫的病理生理學(xué)有關(guān)，但不管是與疾病相關(guān)的房顫，還是POAF，迄今為止尚無(wú)較明確的病理生理學(xué)解釋。

房顫患者具有較高血栓栓塞及腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，積極干預(yù)房顫發(fā)生，對(duì)患者預(yù)后有重要影響。本文回顧發(fā)現(xiàn)，總體來(lái)說(shuō)，抗痛風(fēng)藥物可減少房顫發(fā)生，但藥物選擇、劑量及不良反應(yīng)方面尚無(wú)明確結(jié)論，尤其是作用機(jī)制方面。因此，抗痛風(fēng)藥物使用是否能作為未來(lái)預(yù)防房顫發(fā)生的潛在策略，目前仍缺乏更多的前瞻性研究。

利益沖突：無(wú)