女性與冠心病

王雙雙 何青

100730 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心

冠心病是女性死亡的主要原因，近年來隨著對冠心病性別差異的不斷認(rèn)識，人們注意到女性冠心病在流行病學(xué)、危險因素、病理生理、臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后等方面與男性均有較大差異，本文將對女性冠心病的特點進行綜述。

1 女性冠心病的流行病學(xué)

2019年美國心血管及卒中報告顯示，心血管疾病是女性死亡的主要原因，其致死人數(shù)超過惡性腫瘤。冠心病是心血管疾病的主要死因，其次是卒中、高血壓、心力衰竭、外周動脈疾病和其他心血管疾病。報告顯示，在≥20歲的成人中，女性冠心病患病率為6.2%，低于男性的7.4%；心肌梗死(myocardial infarction，MI)的總患病率為3.0%，女性為2.3%，低于男性的4.0%；第一次發(fā)生MI的女性平均年齡為72.0歲，則大于男性的65.6歲。在≥45歲的人群中，首次急性MI后1年、5年的病死率及5年內(nèi)再發(fā)MI、致命性冠心病、心力衰竭的概率女性均高于男性，且女性的中位生存期為5.5年，低于男性的8.2年[1]。不過，在過去十年中，美國女性的心血管疾病死亡率已明顯下降。2017年中國心血管病報告顯示，冠心病仍然是導(dǎo)致我國人口死亡的主要原因[2]，不同于美國冠心病死亡率已開始下降的趨勢，中國冠心病死亡率仍逐年上升，暫時看不到拐點。另據(jù)我國2004—2010年死因監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，女性心血管疾病的死亡率從2004年的22.16/10萬升至2010年的245.08/10萬，女性心血管疾病死亡占總死亡的構(gòu)成比大于男性(2010年，44.33%比38.24%)[3]。

2 女性冠心病的危險因素

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的傳統(tǒng)危險因素，如高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙和肥胖，對兩性均有影響，但隨著對心血管疾病危險因素認(rèn)識的不斷加深，我們已知傳統(tǒng)心血管疾病危險因素對女性的影響有別于男性。并且，部分非傳統(tǒng)心血管疾病危險因素為女性特有或在女性群體中高發(fā)。

2.1 高血壓

美國國家健康與營養(yǎng)評估調(diào)查(National Health and Nutrition Evaluation Survey，NHANES)2013—2016年的報告顯示，高血壓的患病率隨著年齡增長而增加，在<65歲的各年齡段女性高血壓患病率均低于男性，而在≥65歲的人群中則相反，值得欣慰的是，女性高血壓在知曉率、治療率和控制率方面均高于男性[1]。而中國一項納入512 891名30～79歲成人的慢性病前瞻性研究顯示，女性高血壓知曉率高于男性，而治療率和控制率無性別差異[4]。美國一項橫斷面研究表明，消除高血壓可使女性的心血管疾病死亡率降低38.0%，高于男性的降低幅度30.4%[5]。

2.2 糖尿病

多項研究已經(jīng)證實，糖尿病可增加心血管疾病風(fēng)險[6]。一項共納入64個隊列研究，包括858 507例患者的薈萃分析顯示，在女性中，糖尿病患者的冠心病風(fēng)險為無糖尿病患者的2.82倍，而在男性中為2.16倍[7-8]，且無論是1型還是2型糖尿病，女性糖尿病患者患心血管疾病的風(fēng)險均高于男性[9]，然而，患有糖尿病的女性接受治療的比例卻低于男性。

2.3 高膽固醇血癥

高膽固醇血癥是心血管疾病的重要危險因素，女性的高膽固醇血癥患病率更高，高膽固醇血癥可使女性的心血管風(fēng)險增加47%。多項研究表明，他汀治療對女性和男性的獲益相似[8， 10]。

2.4 肥胖和吸煙

肥胖被認(rèn)為是高血壓、血脂異常、缺乏運動和胰島素抵抗的附加風(fēng)險，肥胖女性患冠心病的風(fēng)險高于男性(64%比46%)[8， 11]。吸煙也是ASCVD最嚴(yán)重的危險因素之一，吸煙女性的心血管風(fēng)險比男性高25%[12]。吸煙及被動吸煙是我國心血管疾病的重要危險因素，盡管我國女性的吸煙率遠低于男性(2.4%比52.9%)，但45.7%的45～65歲女性被動吸煙[13]。

2.5 其他

心理社會問題，特別是抑郁癥，對女性的影響大于男性[14]。在INTERHEART研究中，心理社會因素與心血管死亡相關(guān)的女性多于男性(45.2%比28.8%)[8]。自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及硬皮病等，是女性罹患心血管病的危險因素[15]。乳腺癌及相關(guān)治療也會增加心血管病風(fēng)險。

2.6 性別特異性危險因素

性別特異性危險因素包括與妊娠、內(nèi)分泌激素等相關(guān)的影響，如多囊卵巢綜合征、功能性下丘腦閉經(jīng)、絕經(jīng)狀態(tài)和激素使用等[16]。一些妊娠并發(fā)癥，包括先兆子癇、妊娠糖尿病、妊娠高血壓、早產(chǎn)等，即使經(jīng)過治療，仍可使女性以后發(fā)生ASCVD的風(fēng)險增加，例如，先兆子癇、妊娠高血壓使女性患高血壓的風(fēng)險增加3～6倍、缺血性心臟病和卒中的風(fēng)險增加2倍[17]。對于不存在傳統(tǒng)危險因素的女性，口服避孕藥不增加ASCVD風(fēng)險，但口服避孕藥的吸煙者，ASCVD風(fēng)險將增加7倍[18]。然而，這些女性特異的危險因素尚未得到臨床醫(yī)師的重視，未能將其視為ASCVD未來風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo)，在使用標(biāo)準(zhǔn)的ASCVD風(fēng)險評估工具時往往沒有進行評估[19]。

3 女性冠心病的病理生理

與男性相比，女性更多地出現(xiàn)非阻塞性冠狀動脈病變，其中冠狀動脈微血管病變是女性冠心病的重要發(fā)病機制之一[20]。此外，女性冠狀動脈病變在斑塊特征、冠狀動脈痙攣和自發(fā)性冠狀動脈夾層(spontaneous coronary artery dissection，SCAD)等方面與男性存在差異。

多項研究表明，即便是經(jīng)最佳藥物治療及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，仍有部分患者存在心絞痛。冠狀動脈的再血管化治療如PCI僅有助于改善大血管的嚴(yán)重狹窄，而殘余的小血管和微血管病變?nèi)钥梢鹦募」嘧⒉蛔?。丹麥一項研究共納入11 223例因穩(wěn)定型心絞痛行冠狀動脈造影的患者，隨訪7.5年，結(jié)果顯示19%的男性和48%的女性冠狀動脈造影完全正常，另有14%的男性和17%的女性為彌漫非阻塞性病變(所有冠狀動脈狹窄均<50%)，提示女性冠狀動脈非阻塞性病變的發(fā)生率高于男性，同時該研究還表明，無論在男性或女性，有心絞痛癥狀但冠狀動脈正?；驈浡苑亲枞怨跔顒用}病變的患者的主要心血管事件和全因死亡率均高于無缺血癥狀的人群[21]。女性缺血綜合征評價(Women’s Ischemic Syndrome Evaluation，WISE)研究，采用冠狀動脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲技術(shù)測量冠狀動脈血流儲備，來評價微血管功能，結(jié)果顯示，47%的冠狀動脈造影顯示非阻塞性冠心病的女性患者存在微血管功能異常[22]。

不同性別MI患者的病理生理學(xué)機制在斑塊特征(破裂和侵蝕)、冠狀動脈痙攣和冠狀動脈夾層等方面可能存在差異。2018年國外一項共納入103個中心2 673例18～55歲的年輕MI患者的研究顯示，阻塞性MI(myocardial infarction due to coronary artery disease，MICAD)和非阻塞性MI(myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries，MINOCA)患者分別為2 374例和299例，在MINOCA中，女性患病率為男性的5倍(14.9%比3.5%，HR：4.84，95%CI：3.29～7.13)[23]。斑塊破裂是導(dǎo)致男性致命性AMI的主要原因(76%)，但只有55%的女性致命性AMI是由斑塊破裂導(dǎo)致[24]。尸檢研究顯示，與男性相比，女性MI死亡患者中斑塊侵蝕更為常見，特別是在年輕女性中。我國一項納入822例ST段抬高型MI(ST elevated myocardial infarction，STEMI)患者的研究，通過光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在STEMI患者中，209例(25.4%)存在侵蝕性斑塊，564例(68.6%)有斑塊破裂。女性的斑塊侵蝕發(fā)生率高于男性(47.1%比35.3%)，<50歲的女性斑塊侵蝕發(fā)生率最高，≥50歲的女性斑塊侵蝕率顯著下降(47.1%比17.4%，P=0.009)，即侵蝕性斑塊多出現(xiàn)于<50歲的女性STEMI患者中[25]。冠狀動脈痙攣與SCAD是較少見的AMI原因，目前前者導(dǎo)致AMI是否存在性別差異尚缺乏研究證據(jù)，但SCAD在女性中發(fā)生率高于男性[26]，近期研究顯示除外醫(yī)源性因素、創(chuàng)傷、動脈粥樣硬化性夾層后，約1%～4%的急性冠狀動脈綜合征由SCAD引起[27]，約占年齡≤50歲女性AMI的35%[28]。此外，女性較男性更易發(fā)生應(yīng)激相關(guān)心肌病[29]。

4 女性冠心病的臨床表現(xiàn)

患者對冠心病癥狀的判斷對其盡早就醫(yī)具有重要意義。既往研究發(fā)現(xiàn)，女性在MI發(fā)生時到達醫(yī)院的時間較長，這種院前救治的延遲可能降低其生存率。導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征患者院前時間延遲的因素包括患者對MI癥狀欠缺了解及對治療這些癥狀缺乏緊迫感[30]。

無論是男性還是女性，胸痛均是心絞痛最常見的癥狀，但與男性相比，女性更容易出現(xiàn)不典型癥狀，如上背部、上臂、頸部和下顎疼痛，以及疲勞、呼吸困難、消化不良、惡心、嘔吐、心悸、虛弱和恐懼感等[31-32]。研究表明，當(dāng)某些癥狀出現(xiàn)時，并不能引起女性的重視，例如與男性相比，更少的女性認(rèn)為呼吸困難、惡心、嘔吐、出汗、心悸和煩躁是急需治療的癥狀，女性臨床癥狀的不典型、男女在癥狀體驗方面的差異及女性對癥狀治療的不迫切感可能導(dǎo)致治療延遲[33]。

5 女性冠心病的防治

與男性相比，女性冠心病的治療相對不足。女性通常不夠重視心血管疾病的危險因素，有研究指出，除了應(yīng)重視傳統(tǒng)危險因素的管理外，女性特有的危險因素盡管未納入傳統(tǒng)的風(fēng)險評估工具中，但呼吁臨床醫(yī)生詢問患者關(guān)于性別特異性的相關(guān)風(fēng)險，并建議使用電子健康記錄模板[19]。乳腺癌是大多數(shù)女性的首要關(guān)注點，心臟病和乳腺癌存在一些共同的危險因素如高齡、不健康飲食、家族史、缺乏運動和吸煙等，生活方式的改善可以降低兩種疾病的發(fā)病風(fēng)險[34]。一些小樣本的研究顯示，乳腺癌患者使用防治心血管疾病的藥物，如阿司匹林、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑等是有益的，此外，乳腺癌治療過程中心臟毒性的監(jiān)測、預(yù)防和管理至關(guān)重要[35-36]。

絕經(jīng)相關(guān)激素治療(menopause related hormone therapy，MHT)對心血管疾病的影響存在諸多爭議。2018年發(fā)表在Menopause的護士健康研究，對比使用陰道雌激素治療(896例)和未使用雌激素治療(52 901例)兩組患者的心血管疾病(包括MI、卒中、肺栓塞/深靜脈血栓)、癌癥和骨折風(fēng)險，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[37]。而另一項研究對停用系統(tǒng)性激素治療后因心臟病(5 204例)和腦血管病(3 434例)死亡的芬蘭女性進行分析，結(jié)果顯示在停用系統(tǒng)性激素的第一年心原性死亡和卒中死亡風(fēng)險明顯升高[38]。目前國內(nèi)一些學(xué)者主張絕經(jīng)期女性如無絕經(jīng)相關(guān)癥狀，不推薦單純?yōu)轭A(yù)防心血管疾病使用MHT[39]。MHT治療的給藥途徑、合理的起始及終止治療的時間仍需進一步探索，對于絕經(jīng)期女性心血管疾病的預(yù)防仍需要大規(guī)模臨床試驗獲益的證據(jù)支持。

女性MI患者較男性更少接受有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療。2018年國外發(fā)表的一項研究，共納入來自233家臨床中心的691 290例AMI患者，其中女性占34.5%(238 489例)，該研究專門針對AMI診治過程中的性別差異進行分析，結(jié)果顯示，女性AMI患者及時進行再灌注治療(76.8%比78.9%，P<0.001)、及時行冠狀動脈造影術(shù)(24.2%比36.7%，P<0.001)、充分雙聯(lián)抗血小板治療(75.4%比78.7%)及合理二級預(yù)防治療(他汀：87.2%比89.6%，ACEI/ARB：82.5%比85.6%，β受體阻滯劑：62.6%比67.6%；P<0.001)的比例均明顯低于男性[40]。相比于男性，女性MI后的管理也不夠積極，MI患者心臟康復(fù)可顯著減少急性冠狀動脈綜合征、PCI、冠狀動脈旁路移植、慢性心力衰竭的死亡率，但女性接受心臟康復(fù)治療的幾率低于男性(39.6%比49.4%)[41]。這部分解釋了女性MI患者高死亡率的原因。此外，女性MI患者通常年齡更大，發(fā)生出血、心力衰竭、休克、再次MI、卒中等并發(fā)癥及再入院率高，發(fā)病后到達醫(yī)院耗費的時間更長，并且女性患者中MINOCA的比例較高，這些可能也是造成女性MI患者高死亡率的原因[42]。

還有研究表明，女性MI患者若由女醫(yī)生接診，生存率更高，因為女醫(yī)生無論是在情感上還是在醫(yī)學(xué)上，都能更好地指導(dǎo)女性患者的生活和治療[43]。

目前，針對微血管病變的治療策略仍不明確，主要是因為缺乏大規(guī)模的以心血管事件為終點的臨床試驗。一些小樣本研究數(shù)據(jù)顯示，使用他汀類藥物和ACEI可防止非梗阻性冠狀動脈粥樣硬化的進展，并改善內(nèi)皮和微血管功能和癥狀[20]。尼可地爾是一種三磷酸腺苷敏感性鉀通道開放劑，可擴張心外膜下冠狀動脈和冠狀小動脈，可改善心絞痛癥狀，2017年中國專家共識認(rèn)為尼可地爾可作為微血管心絞痛的首選藥物[44]。此外，中藥在微血管病變治療中的應(yīng)用價值逐漸得到國內(nèi)醫(yī)生的重視，已有研究表明，通心絡(luò)可減輕微血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥[45]。體外心臟震波治療(cardiac shock wave therapy，CSWT)是近年來針對嚴(yán)重冠心病患者的新的治療手段，主要通過促進心肌內(nèi)微血管床修復(fù)性再生、改善心肌灌注以緩解心絞痛癥狀[46]，近些年來CSWT的應(yīng)用范圍被不斷擴展，但尚缺乏CSWT用于治療冠狀動脈微血管疾病的臨床證據(jù)，期待以后的研究給患者帶來更多的獲益。

6 小結(jié)和展望

綜上所述，女性冠心病與男性存在諸多差異。但目前大多數(shù)臨床研究納入女性患者的比例明顯低于男性，為更好地指導(dǎo)女性冠心病患者的防治，改善其預(yù)后，仍需要更多女性患者的臨床研究的支持。近年來國際上成立了一些關(guān)愛女性冠心病的組織，旨在加強對女性和男性差異的認(rèn)識，并積極進行女性冠心病患者的臨床研究，以期為女性冠心病的預(yù)防和治療提供更多資料。

利益沖突：無