雷公藤甲素新型給藥系統(tǒng)研究進展

周 峰 蔡鑫君 倪堅軍 曹佳薇

作者單位：浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院藥劑科（杭州 310003）

雷公藤是衛(wèi)茅科雷公藤屬木質藤本植物，具有解毒散結、活血化瘀、扶正祛邪、抗炎、免疫抑制、抗腫瘤和抗生育等多種藥理作用。雷公藤甲素（又稱雷公藤內酯醇、雷公藤內酯）是從雷公藤中提取分離到的環(huán)氧化二萜內酯化合物，是我國臨床上應用的各種雷公藤制劑的主要活性成分，但大劑量使用對胃腸道、造血系統(tǒng)、心、肝、腎及生殖系統(tǒng)都有毒副作用[1]。目前臨床上的雷公藤甲素單體制劑較少，常用的仍為雷公藤片和雷公藤多苷片，而雷公藤片和多苷片中成分復雜，用藥安全性缺乏保障。因此，研究開發(fā)雷公藤甲素單體制劑，使其更好地服務于臨床顯得尤為重要。但雷公藤甲素單體存在生物利用度低、水溶性差、治療指數(shù)低等缺點，因此國內外醫(yī)藥工作者做了大量工作，旨在通過劑型的改進或給藥方式的改變來克服以上問題。本文就近些年有關雷公藤甲素的新型給藥系統(tǒng)研究進展進行綜述，提出現(xiàn)有研究中存在的不足之處，以期為今后雷公藤甲素更好地應用于臨床提供助益。

1 脂質體

將脂質體作為雷公藤甲素的載體，即在原游離藥物基礎上優(yōu)化改造了其藥動學，降低藥物毒副作用，增強療效，除更好地發(fā)揮緩釋作用外，還具有淋巴定向性和肝靶向性。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素的脂質體較雷公藤甲素其抑制HUVECs的增殖、遷移、侵襲和小管形成作用更強，更能有效地抑制腫瘤新生血管的生成[2]。常明向等[3]成功制備了雷公藤甲素脂質體透皮制劑，研究發(fā)現(xiàn)其具有較高的全身生物活性，且較傳統(tǒng)的大劑量口服給藥，其器官及生殖毒性大為降低。綜上所述，雷公藤甲素脂質體在抗腫瘤血管生成等方面具有強大的應用前景。

納米脂質體是一種運用納米技術在常規(guī)脂質體的基礎上組合而成的新型載藥系統(tǒng)，在體內分布、穩(wěn)定性和吸收等方面具有納米粒子的特殊效應，且可攜載親水性、疏水性及兩親性藥物，輸送至靶組織、器官發(fā)揮藥效作用。闕慧卿等[4]采用高壓均質法，用均勻設計法優(yōu)化處方，制備雷公藤甲素納米脂質體，該制劑外觀好，平均包封率83.52%，其粒徑、電位等均勻穩(wěn)定，且制得的雷公藤甲素納米脂質體可在4℃、避光環(huán)境下保存30天，可見穩(wěn)定性良好。

同時在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，醇質體作為一種穩(wěn)定的透皮載體，其流動性及變形性都很強，包封率較高，能更有效地將藥物通過角質層運送到達皮膚更深層。陳晉廣等[5]研究雷公藤甲素醇質體的體外透皮效果及體內的抗炎療效，并通過考察其對ECV304細胞增殖的抑制效應及其對細胞株端粒酶活性的影響，從而觀察雷公藤甲素對血管生成的抑制作用。結果發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素醇質體中藥物包封率竟高達98%，且增加雷公藤甲素的經(jīng)皮滲透性，增強誘發(fā)紅斑的抗炎活性，由于其對抗血管生成的抑制作用，使得雷公藤甲素醇質體有望開發(fā)成為治療銀屑病的新產(chǎn)品。

2 納米粒

在藥物傳輸系統(tǒng)中，聚合物納米粒作為藥物載體，具有避免藥物降解、降低毒副作用、緩釋和靶向等優(yōu)點，常用具有生物相容性和可生物降解的聚乳酸作為載體材料。李靜等[6]以聚乙二醇-聚乳酸為載體材料，低分子殼聚糖為修飾劑，采用乳化溶劑揮發(fā)法制備殼聚糖修飾的雷公藤甲素聚乙二醇-聚乳酸納米粒，所制備的納米粒外觀呈圓形或類圓形，平均粒徑為202.62nm，平均包封率和載藥量分別為58.2%和1.25%；藥物體外釋放研究表明，該納米粒在10.0h累積釋放率達到74.0%，其體外釋放顯示一定的緩釋特性。另外，陳瑞等[7]采用化學交聯(lián)法－非溶劑輔助絡合制備了雷公藤甲素殼聚糖納米粒，制得的納米粒平均粒徑為（151.2±5.4）nm，平均包封率及載藥量分別為（77.0±1.2）%和（2.0±0.4）%，考察其模擬釋藥，結果表明該納米粒在24h內持續(xù)穩(wěn)定地釋放雷公藤甲素。另有研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素在0.5mg/kg低劑量水平時，雷公藤甲素納米粒能有效地降低雷公藤甲素的肝腎毒性，由此可見，雷公藤甲素納米?？擅黠@改善雷公藤甲素口服后的藥代動力學參數(shù)，提高安全性[8]。因此，聚合物納米粒在降低雷公藤甲素毒副作用，增加療效等方面具有重要作用，應用前景廣闊。

固體脂質納米粒是以生物相容性好，體內可降解且毒性較低的天然脂材為載體，常作為透皮給藥，是近十年來發(fā)展的一種新型的脂質載藥系統(tǒng)。固體脂質納米粒，作為新型藥物載體，因其結合了納米粒和脂質體優(yōu)點，可增加生物利用度，改善藥物的親水性和物理穩(wěn)定性，成為眾多專家學者熱衷研究的新型載藥系統(tǒng)[9]。故雷公藤甲素固體脂質納米粒用于透皮給藥，對提高藥物療效，延緩藥物釋放，作用顯著。鄧艷平等[10]采用熔融－乳化法制備雷公藤甲素固體脂質納米粒，其粒徑（193.43±6.07）nm，包封率（87.63±0.09）%，穩(wěn)定性好，體外釋放顯示具有緩釋特性。因此，固體脂質納米?？商岣呃坠偌姿氐寞熜?，降低不良反應，有望開發(fā)成為臨床口服用藥新劑型。

3 微乳

微乳是油，表面活性劑，助表面活性劑等按適當比例混合，以透明、穩(wěn)定、粒徑小等為特點，有助于促進藥物經(jīng)皮進入體循環(huán)，熱力學穩(wěn)定的分散體系。曹佳薇等[11]通過偽三元相圖的繪制及溶解度試驗，建立以油相中鏈甘油三酯MCT20%，表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油EL-35 40%，助表面活性劑聚乙二醇400PEG-400 40%為最佳處方工藝，其制備的雷公藤甲素自微乳平均粒徑為43.48nm，自微乳化時間小于30s且外觀為球形或類球形，分布均勻，緩釋效果良好。呂華靜等[12]對荷人前列腺癌PC-3細胞裸鼠移植瘤研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素自微乳相比于雷公藤甲素可顯著降低腫瘤組織中血管內皮生長因子的表達，提高抑瘤率，更有效地抑制腫瘤。因此，自微乳給藥系統(tǒng)作為一種新型的給藥劑型，可以提高雷公藤甲素的溶解度，降低毒性并改善其生物利用度，其臨床應用前景將非常廣闊[13-14]。

4 微球

微球指藥物分散或溶解于高分子材料中形成的微小球狀實體，呈類球形或球形，可用于口服、注射或動脈給藥。研究表明，采用乳化溶劑揮發(fā)法制備的雷公藤甲素微球，大小均一且形態(tài)圓整，平均粒徑4.75μm，平均包封率（74.37±2.30）%，其體外釋放更符合Ritger-Peppas方程lnQ=0.3714lnt+2.1681，總累積釋放率達到62.14%，該制備的雷公藤甲素微球能夠實現(xiàn)體外長時間的緩慢釋放，且毒性試驗表明，該微球對血液學參數(shù)和生化指標無影響，故該制劑較為安全[15]。雷公藤甲素微球的制備，可以減少給藥頻率，提高患者的順應性，局部緩釋給藥以降低全身不良反應，有望成為關節(jié)腔注射用的新型制劑[16]。

江華等[17]制備的雷公藤甲素緩釋微球外觀呈規(guī)則的球形，粒徑（38.2±1.7）μm分布均勻，包封率（74.7±3.2）%，在體外恒速釋放。大鼠體內藥代動力學顯示，Cmax為（114.7±31.90）ng/mL，Tmax為（8.32±4.43）h，MRT 為（596±165）h，體內外的相關系數(shù)為0.9553（P＜0.01）。該研究表明雷公藤甲素可以制備成具緩釋作用的注射用微球。劉彬麗等[18]制備了雷公藤甲素PLGA微球，其細胞實驗顯示了抗腫瘤活性，與雷公藤甲素相比，有降低毒性作用。

5 凝膠

凝膠劑能與作用部位保持較長時間地緊密粘附，生物粘附性好，吸水溶脹后其水化凝膠層對藥物還有一定的控釋作用。應用凝膠化技術將雷公藤甲素制成微乳凝膠，可使雷公藤甲素具有較高的透皮速率，同時因藥物包裹于微乳內相，降低了毒性[19]。余雅婷等[20]制備的雷公藤甲素微乳澄清透明，平均粒徑（27.8±0.3）nm，穩(wěn)定性較好，24h單位面積累積滲透量為（4.33±0.17）μg·cm-2，其滲透行為符合 Higuchi方程，透皮速率為 1.9871μg·cm-2·h-1，該研究表明雷公藤甲素微乳凝膠具有緩釋效果，相比于雷公藤甲素，經(jīng)皮滲透量及透過速率均有顯著提高。

張艷等[21]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素制成復方微乳凝膠后，在皮膚局部給藥下能快速達到峰值，并且能長時間的恒速穩(wěn)定釋放藥物，表明其透皮吸收良好，適合開發(fā)成局部外用的微乳凝膠制劑?？疾炖坠偌姿匚⑷槟z藥代動力學過程發(fā)現(xiàn)，與片劑相比，微乳凝膠盡管達峰時間較長，但可維持較長時間的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，達峰濃度較低，半衰期長，血藥濃度12h趨于平穩(wěn)，能達到持久、長效的目的[22]。總之，微乳凝膠作為一種新型經(jīng)皮給藥載體能降低刺激性，方便局部給藥，提高雷公藤甲素維持時間；相對于口服制劑可降低給藥劑量，進而減少毒副作用，有望成為理想的經(jīng)皮給藥載體。

6 β-環(huán)糊精包合物

β-環(huán)糊精作為新型的藥物包合材料，因其獨特的結構和性質，即環(huán)狀中空筒型、環(huán)內疏水、環(huán)外親水，使其成為包合藥物分子的優(yōu)良載體，目前已成為超分子化學領域的研究熱點之一[23]。朱惠等[24]用超聲波法制備了雷公藤甲素β-環(huán)糊精包合物，其具有圓整球形的雙層結構，大小均一，包合率較高為70%，可做進一步的開發(fā)與研究。雷公藤甲素經(jīng)β-環(huán)糊精包合后，提高了療效，降低了毒性，減輕口服給藥時對胃腸道的刺激性，且雷公藤甲素原有的性質和作用保持不變[25]。

7 其他制劑

貼劑、乳膏劑、注射劑等也已作為雷公藤甲素的載體，進行了深入研究。雷公藤甲素的貼劑、乳膏劑均是經(jīng)皮給藥制劑，能使藥物穩(wěn)定且直接地進入血液循環(huán)發(fā)揮藥效，避免了雷公藤甲素原有的胃腸道反應和肝臟首過效應，增加了用藥安全性，提高了患者的順應性[26]。彭華毅等[27]通過對小鼠毛細血管通透性及耳廓腫脹等方面的研究，發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素貼劑對急、慢性炎癥抑制作用較好，對小鼠運用扭體法和電刺激法等觀察到雷公藤甲素貼劑對化學性刺激有一定鎮(zhèn)痛效果。雷公藤甲素和西藥配伍制備的復方乳膏劑，既保留了經(jīng)皮給藥制劑的優(yōu)勢，又能達到增效減毒的目的。研究發(fā)現(xiàn)，在雷公藤甲素乳膏劑研究的基礎上，將非甾體抗炎藥美洛昔康加入到雷公藤甲素乳膏劑中，另以2%氮酮和1%油茶樹嫩枝揮發(fā)油做促進劑，制備的雷公藤甲素復方制劑，24h的體外透皮吸收百分率為63.5%明顯高于雷公藤甲素乳膏劑的55.2%，且該復方制劑無急性毒性、致敏性和皮膚刺激性，抗炎抑血管等藥理活性還優(yōu)于傳統(tǒng)雷公藤甲素乳膏劑[28]。這些研究成果將為今后雷公藤甲素的配伍制劑的研究提供新的方向。

注射劑作用迅速可靠，可用于不宜口服給藥的患者，發(fā)揮全身或局部靶向作用。有研究者采用普朗尼克P105和薄膜法制備雷公藤甲素膠束注射劑，小鼠試驗顯示，血藥濃度能長時間保持在較高水平，與雷公藤甲素溶液直接注射相比，在靶器官卵巢中的濃度顯著提高，且該具備被動靶向作用的雷公藤甲素膠束生物利用度提高了4.7倍，同時全身毒副作用減小[29]。周順長等[30]通過考察雷公藤甲素聚合物膠束經(jīng)尾靜脈注射給藥小鼠的急毒性反應，根據(jù)死亡率計算LD50值，結果顯示在一定的給藥劑量范圍內，其具備一定的緩釋特性，為該藥后續(xù)的藥理學試驗提供劑量、給藥周期等方面的數(shù)據(jù)支持。但注射劑也存在很多不足之處，如研制和生產(chǎn)過程要求較高，給藥不方便且注射時易產(chǎn)生疼痛等。

8 展望

雷公藤甲素近些年已經(jīng)開發(fā)了諸如脂質體，微乳，微球，凝膠等多種新型給藥系統(tǒng)，降低了雷公藤甲素的毒性，增強了療效，并且還起到靶向、緩釋等作用，改善了患者的順應性。但是由于雷公藤甲素治療窗窄，且其自身毒性問題尚未得到完全解決，限制了雷公藤甲素的開發(fā)和利用。

目前已經(jīng)在研究或開發(fā)的新型給藥系統(tǒng)中，也存在著許多問題。比如酯質體普遍存在磷脂被氧化降解，藥物發(fā)生滲漏等制劑不穩(wěn)定的問題；微乳中表面活性劑用量過大可能造成對皮膚有強刺激性的問題；納米乳等制劑中材料的安全性和制劑的穩(wěn)定性也限制了其發(fā)展。

另外，對雷公藤甲素新型給藥系統(tǒng)的體內藥動學及作用機制的研究還不夠深入，目前的研究多是停留在體外釋放研究的基礎上，造成了研究的重復性，且對同種疾病使用不同劑型治療的藥效無法深入且有效地比較。除此之外，因輔料選擇不同，所制備的劑型不同，對人體毒理學的研究也須加以考慮。

雖然雷公藤甲素新型給藥系統(tǒng)的研究已取得長足進展，但是由于雷公藤甲素本身的復雜性，目前其體內藥動學和作用機理尚不清楚。隨著雷公藤甲素的個體化給藥地研究和治療窗數(shù)值的準確測定，藥物的安全性等問題的解決，雷公藤甲素新型給藥系統(tǒng)的使用在臨床必將有廣闊前景。