食物不耐受與過敏性皮膚病相關(guān)性研究進展

荊魯華，馬天驕，劉政蘭，于麗君，陳娜，錢云云，陳小梅，劉真真

（威海市中醫(yī)院，山東威海264200）

過敏性疾病即變態(tài)反應(yīng)疾病，包含過敏性呼吸道疾病、過敏性皮膚病等。近年來過敏性皮膚病發(fā)病率呈上升趨勢[2]。其發(fā)病原因由多種內(nèi)源性（腸道寄生蟲病、消化功能紊亂的內(nèi)分泌等）或外源性因素引起，由IgE、IgG介導(dǎo)的免疫反應(yīng)機制是主要發(fā)病原因。IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)為速發(fā)型，在Ⅰ型過敏反應(yīng)中有重要作用，目前幾乎成為評價食物致敏的重要指標(biāo)[3]。IgG4介導(dǎo)的過敏反應(yīng)多屬遲發(fā)型，其中由于攝入某種食物，而機體缺乏相應(yīng)的消化酶導(dǎo)致無法完全吸收，就會產(chǎn)生食物不耐受，進而發(fā)生IgG4介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。

1 食物不耐受與過敏性皮膚病的相關(guān)性

食物不耐受為食物變態(tài)反應(yīng)，其發(fā)生機制尚不明確。部分學(xué)者認(rèn)為食物進入消化道后，應(yīng)被消化分解成氨基酸等，在缺乏相應(yīng)酶時，以多肽及其他分子形式進入腸道，因此無法被人體完全消化并被識別為外來物質(zhì)，或促使活化肥大細胞腸道內(nèi)離子轉(zhuǎn)運失衡、腸黏膜通透性增強、胃腸平滑肌收縮改變胃腸功能及動力，從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)的發(fā)生[4]。食物不耐受因其起病隱匿，目前多為慢性蕁麻疹的主要發(fā)病因素[5]。濕疹、蕁麻疹和異位性皮炎明確劃分為過敏性疾病，但一些患者在治療過程中脫離過敏原，或以抗組胺藥物治療往往效果不明顯[6]。近年來隨著人們生活方式及飲食習(xí)慣的改變，探求超敏反應(yīng)所導(dǎo)致的過敏性疾病病因尤為重要。

食物不耐受的發(fā)病機制較為復(fù)雜，食物種類及組成更為多樣繁雜，多種致病因素與食物不耐受癥狀互相干擾。Iwaki等[7]認(rèn)為肥大細胞和嗜堿性粒細胞中存在IgG高敏感親和力受體，IgG與該受體結(jié)合引發(fā)了IgG介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。Firer等[8]研究證實IgG介導(dǎo)的食物不良反應(yīng)所引起的皮炎、濕疹、風(fēng)疹、牛皮癬等皮膚表現(xiàn)，是由于IgG介導(dǎo)的食物不良反應(yīng)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)超負荷，致使人體各系統(tǒng)出現(xiàn)一系列癥狀和疾病。食物不耐受為慢性的致敏過程，目前國內(nèi)外研究方向主要為針對特定食物不耐受人群陽性率進行分析總結(jié)。王軍等[9]對120例濕疹患者進行食物特異性IgG抗體檢測，陽性檢出率為92%，王新新等[10]對655例慢性蕁麻疹患者和51例正常者血清中20種食物sIgG和sIgG4水平進行檢測，結(jié)果蕁麻疹患者食物sIgG、sIgG4的陽性率分別為74.4%和69.3%，對照組食物sIgG、sIgG4的陽性率分別為13.7%和5.9%，蕁麻疹患者食物陽性率較高的食物為雞蛋、花生、牛奶、大豆、蟹。于瓊[11]選取2015年6月—2016年11月收治的腹型過敏性紫癜病患110例，隨機分為試驗組和對照組，對患兒過敏原食物的食用進行周期為3個月限制，對照組僅對兒童高蛋白飲食進行限制。結(jié)果食物特異性IgG總陽性率腹型過敏性紫癜組高達90.7%，單純型過敏性紫癜組為66.13%，健康對照組43.75%。柴若楠等[12]對38 787例蕁麻疹患者和24 483例濕疹患者血清中變應(yīng)原特異性IgG檢測結(jié)果并分析，蕁麻疹患者中有94.1%發(fā)生食物不耐受，發(fā)生率高前5位的不耐受食物依次為：牛奶、雞蛋、蝦、鱈魚、螃蟹；24 483例濕疹患者中有96.5%發(fā)生食物不耐受，前5位敏感食物依次為：螃蟹、牛奶、雞蛋、大豆、鱈魚。陳嶸祎等[13]對34例結(jié)節(jié)性癢疹患者和20例正常人血清中 FI-sIgG、腫瘤壞死因子（TNF）-α、總IgG和IgG亞型水平進行檢測。結(jié)果結(jié)節(jié)性癢疹組血清中FI-sIgG陽性率和TNF-α水平明顯高于對照組。與對照組比較，結(jié)節(jié)性癢疹組血清中IgG1、IgG4水平明顯升高。以上研究均提示食物不耐受與過敏性皮膚病存在一定的相關(guān)性。

2 IgG4介導(dǎo)超敏反應(yīng)的作用機制

免疫球蛋白IgG是由漿細胞合成分泌的一組有抗體生物活性的蛋白質(zhì)。IgG受體中的FcγRⅠ、FcγRⅡ均可導(dǎo)致效應(yīng)細胞的激活或關(guān)閉，包括FcγRⅡB對經(jīng)典導(dǎo)路的抑制以及激活[14]。IgG受體FcγRⅠ和低親和力IgG受體FcγRⅡ，促進或抑制效應(yīng)細胞的激活[15-16]。FcγRⅡ已被肯定可抑制IgE抗體介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，與不同的受體結(jié)合將直接影響IgG抗體亞類的介導(dǎo)或抑制作用。有學(xué)者做出相關(guān)實驗，小鼠超敏反應(yīng)與IgG抗體相關(guān)，IgE抗體缺陷也會導(dǎo)致超敏反應(yīng)的出現(xiàn)。在小鼠實驗中，過敏原暴露激活嗜堿性細胞、中性粒細胞和巨噬細胞，并通過IgG抗原免疫系統(tǒng)作用于Fcg RⅢ和Fcg RⅣ。同樣相關(guān)的報道證實自身免疫性疾病以及食物與吸入性過敏均有IgG以及IgE的升高[17]。過敏性皮膚病多為非經(jīng)典通路即IgE與IgG共同介導(dǎo)。免疫球蛋白IgG是由漿細胞合成和分泌的一組有抗體生物活性的蛋白質(zhì)?；钚缘鞍着c相應(yīng)抗體結(jié)和形成循環(huán)免疫復(fù)合物，復(fù)合物的大小決定了是否排出或繼續(xù)在體內(nèi)滯留，從而導(dǎo)致相應(yīng)的炎性浸潤以及局部的紅腫。

于上世紀(jì)研究中發(fā)現(xiàn)IgG的4個亞型在變態(tài)反應(yīng)中正相關(guān)最顯著的是IgG4，其中包括速發(fā)型以及遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。IgG4抗體不同于其他免疫球蛋白及IgG亞型等類型蛋白，IgG4有某些獨特的結(jié)構(gòu)和功能特征，有抗炎和耐受的作用。在健康人血清中，IgG4抗體是IgG抗體中最小相對分子質(zhì)量。IgG4分子由2個重鏈和2個輕鏈組合而成。重鏈包括 3個 IgG4特定常數(shù)域（CH1、CH2、CH3）和一個變量域（VH），而輕鏈有一個常數(shù)域（CL）和一個變量域（VL）。由于IgG4和IgG1在鉸鏈區(qū)的1個氨基酸差異，IgG4重鏈二硫鍵可能存在不穩(wěn)定性，形成2個重鏈鍵。由于這種結(jié)構(gòu)特征，IgG4重鏈可能分裂成2個半分子。產(chǎn)生兩種特異性抗體，兩種抗原結(jié)合位點，使IgG4抗體有一價功能，并干擾其形成大型免疫復(fù)合物的能力[18]。由2個相同的CH2、CH3域組成，為內(nèi)源性的fc段受體提供了一個結(jié)合位點。此外，因?qū)1q較低的親和力，IgG4抗體有與其他免疫球蛋白相互作用的趨勢。IgG4與IgG1不同的是，只有少量的氨基酸殘基促使鉸鏈區(qū)更靈活。這種結(jié)構(gòu)變異引起不同IgG4分子間的Fab段的交換。這種含有兩種不同抗原結(jié)合位點的雙特異性抗體，只有有限的交聯(lián)抗原才能形成免疫復(fù)合物，所以不能激活補體級聯(lián)來引起細胞裂解。同時也不能促使經(jīng)典通路激活，甚至能夠有效地抑制C1q對IgG1抗體的結(jié)合，從而防止補體IgG1子類的生物效應(yīng)。IgG4被認(rèn)為通過與IgE對過敏原的競爭性結(jié)合發(fā)揮其抗炎作用，結(jié)合循環(huán)的變應(yīng)性物質(zhì)，這一特征有助于降低Th2細胞的炎癥反應(yīng)。從而阻止IgE免疫復(fù)合物的形成和IgE介導(dǎo)的肥大細胞的激活。即急性超敏反應(yīng)可能由IgE介導(dǎo)的組胺引起的超敏反應(yīng)。慢性超敏反應(yīng)可能由IgG4形成和過敏原結(jié)合，從而預(yù)防超敏反應(yīng)。此外，通過參與FcyRIIB（CD32）抑制劑受體，抑制IgE過敏原復(fù)合物對B細胞的結(jié)合，減少B細胞、肥大細胞和嗜堿性細胞的活化[19-20]。3 小結(jié)

食物不耐受的發(fā)病機制至今仍未完全闡明。兒童食物不耐受的發(fā)生率約為8%，成人為5%[21]。食物種類及成分多樣繁雜，多種疾病因素與食物不耐受癥狀互相干擾。IgG4也證實參與某些疾病的發(fā)病機制。如天皰瘡、特發(fā)性膜性腎小球腎炎，獲得血小板減少性紫癜，肌肉特異性激酶、重癥肌無力等疾病。過敏性皮膚病與食物不耐受密切相關(guān)，且與血清特異性IgG4介導(dǎo)的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。目前國內(nèi)外對于IgG4與IgG、及IgE等因子免疫學(xué)研究中表明，這三者結(jié)構(gòu)上差異可導(dǎo)致超敏反應(yīng)速發(fā)及遲發(fā)等類別上的差別。更有學(xué)者認(rèn)為IgG4介導(dǎo)的反應(yīng)通路可阻止IgE介導(dǎo)速發(fā)超敏反應(yīng)的發(fā)生。研究IgG4作用機制、過敏性皮膚病與IgG4之間關(guān)系及IgG4與IgG、及IgE相互之間的關(guān)系。從而有效控制過敏性皮膚病發(fā)生發(fā)展，對臨床治療手段及方案的選擇意義重大。