造影劑腎病的藥物防治進(jìn)展

張宏

近年來，許多研究表明，隨著診斷和治療中使用造影劑數(shù)量的激增，如介入心臟病學(xué)和計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）[1]，會引起諸如腎毒性和急性腎損傷等副作用，被稱為造影劑腎?。–IN），又稱為對比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷（CIAKI），發(fā)病率為7%～11%。文獻(xiàn)證實(shí)，CIN是醫(yī)院環(huán)境下急性腎損傷最重要的病因之一，從而導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用高、住院時(shí)間長、發(fā)病率和死亡率（包括圍手術(shù)期及遠(yuǎn)期死亡率）增加[2]。各種文獻(xiàn)中提出了不同定義，最公認(rèn)的是在排除其他原因的情況下，接觸造影劑48～72h后，基線血清肌酐（Scr）的絕對值≥0.5mg/dl（≥44μmol/L）或相對增加值≥25%則可以診斷為CIN。一般來說，暴露造影劑后3～5天是Scr水平升高的高峰，7～10天后恢復(fù)到正常水平，有報(bào)道稱甚至高達(dá)10～21天。造影劑誘導(dǎo)的腎病雖然被認(rèn)為是具有自限性和可逆性，但它仍會導(dǎo)致預(yù)后較差，即能夠引起需要透析的持續(xù)性腎功能衰竭[3]。

CIN可導(dǎo)致急性腎小管功能障礙并造成腎臟損害，相關(guān)的具體病理生理機(jī)制較為復(fù)雜，目前亦尚未完全明確，考慮多種病理改變在內(nèi)可導(dǎo)致腎血流量普遍或局部下降以致急性腎損傷，如腎臟對造影劑的高敏感性、腎臟血流動力學(xué)改變造成的低灌注及缺氧、腎臟細(xì)胞的直接損傷和凋亡、腎小管及腎小球?yàn)V過率的改變[4]。氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、其他臟器損傷通過以上機(jī)制也可能在CIN的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。腎臟缺氧和缺血促進(jìn)活性氧（ROS）的形成，如超氧陰離子、過氧化物和羥自由基，這些自由基可以氧化損傷生物分子和膜、影響細(xì)胞器功能，導(dǎo)致腎小管細(xì)胞損傷、炎癥和血管功能障礙。

研究證實(shí)動脈給藥、高滲造影劑、大劑量造影劑、糖尿病、慢性腎病、心功能不全、急性心肌梗死等是暴露造影劑后CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并增加了患者透析的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此雖然CIN的發(fā)病率已經(jīng)得到一定控制，但慢性腎病、急性心肌梗死、心功能不全等高危人群的CIN發(fā)生率仍居高不下。

CIN沒有特殊的治療方法，最有效的策略是預(yù)防[5]，特別是具有CIN患病高危險(xiǎn)因素的人群。然而目前CIN的預(yù)防手段有限，僅推薦靜脈滴注生理鹽水、減少造影劑使用量、降低給藥速度、選擇低滲或等滲對比劑等，且預(yù)防作用有限。因此在應(yīng)用造影劑之前，應(yīng)對患者的基本病情及腎功能評估，并對高風(fēng)險(xiǎn)患者采取有效的預(yù)防措施，是降低PCI術(shù)后造影劑腎病的最佳方法[6]。國內(nèi)外學(xué)者針對不同的CIN危險(xiǎn)因素設(shè)立了CIN危險(xiǎn)評分系統(tǒng)，使得CIN高危人群更容易被篩選出來以便于及早預(yù)防，如Mehran系統(tǒng)、Bartholomew Mehran評分系統(tǒng)以及本研究中心針對我國人群特征建立的適宜普通人群和老年人群的評分系統(tǒng)。不同評分系統(tǒng)均旨在預(yù)測不同危險(xiǎn)人群術(shù)后CIN的發(fā)生率，用以判斷是否在術(shù)前予以充分的預(yù)防措施。

近年來針對如上的可能機(jī)制，臨床上進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)了許多除常規(guī)的水化治療外的CIN預(yù)防措施，包括他汀類藥物、普羅布考、尼可地爾、前列地爾、維生素C、N-乙酰半胱氨酸等[7]，有臨床數(shù)據(jù)證明上述預(yù)防手段均有一定的預(yù)防效益。

1 他汀類藥物

他汀類藥物有諸如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀等，他汀具有除降脂外的其他藥物活性作用，即他汀具有藥物多效性，包括有效降低血脂水平、改善脂質(zhì)代謝、穩(wěn)定動脈粥樣斑塊、延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展、抑制血小板聚集、增強(qiáng)纖溶活性、抗炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、改善血管內(nèi)皮功能的作用，這與他汀干擾或阻斷某些脂質(zhì)中間體的合成代謝的作用相關(guān)。He等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)研究中，采用iopamitol誘導(dǎo)的CIN大鼠模型，將大鼠分為4組（10只/組），對照組、大鼠+阿托伐他汀組、大鼠+iopamitol組、大鼠+iopamitol+阿托伐他汀組，取腎組織進(jìn)行病理組織學(xué)檢查和Western Blot分析，觀察人胚胎近端小管（HK2）細(xì)胞損傷情況，此研究認(rèn)為，阿托伐他汀通過抗炎癥反應(yīng)并上調(diào)Hsp27在體內(nèi)和體外的表達(dá)，可減輕造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷的炎癥過程和細(xì)胞凋亡，對腎臟組織起到保護(hù)作用。Buyukhat poglu等[9]進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究將67例血脂異常的冠心病患者給予至少3個月的阿托伐他汀治療，并與未使用阿托伐他汀的69例基線資料匹配的冠心病患者進(jìn)行比較，所有患者均由冠狀動脈造影檢查的患者中抽取并分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，比較術(shù)前術(shù)后血漿總氧化劑和抗氧化能力以及血漿銅藍(lán)蛋白（Cp）的水平，結(jié)果顯示阿托伐他汀組血漿總氧化劑容量水平顯著降低，抗氧化能力顯著提高，阿托伐他汀組血清血漿銅藍(lán)蛋白水平也顯著升高（P＜0.05），在多變量分析中，阿托伐他汀的使用是預(yù)防CIN的獨(dú)立因素，與任何抗氧化作用無關(guān)。因此他汀類藥物可以通過提高抗氧化能力并降低氧化應(yīng)激、降低炎癥反應(yīng)水平來實(shí)現(xiàn)腎臟保護(hù)作用，預(yù)防CIN的發(fā)生。

2 普羅布考

普羅布考是一種用來降低血清高膽固醇的常用藥物，其主要化學(xué)成分為4，4'-[（1-甲基乙基）二硫]雙[（2，6-二叔丁基）苯酚]。普羅布考不僅具有抗氧化和抗炎癥作用，還有研究證明普羅布考在治療動脈粥樣硬化和減少冠狀動脈成形術(shù)后再狹窄中臨床療效良好。因其強(qiáng)效的抗氧化和降脂作用，臨床上廣泛應(yīng)用于防治動脈粥樣硬化[10]和糖尿病腎病[11]。近年來有報(bào)道普羅布考可以降低冠狀動脈造影或PCI患者術(shù)后的CIN發(fā)病率。一項(xiàng)包括205例接受冠狀動脈造影或介入治療的患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)告顯示[12]，普羅布考組的CIN發(fā)生率低于對照組（7.84% vs 14.56%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；術(shù)后 Scr比較，普羅布考組顯著低于對照組（P＜0.05）。Fu等[13]將行PCI的641例患者隨機(jī)分為普羅布考組（普羅布考500mg，bid）和對照組（常規(guī)水化治療），觀察的主要終點(diǎn)是CIN的發(fā)病率，在使用造影劑后72h后，普羅布考組CIN發(fā)生率[4.0%（13/321）]明顯低于對照組[10.9%（35/320）]（P＜0.005）；與對照組相比，普羅布考組術(shù)后48h和72h Cys-C 降低，Ccr升高，術(shù)后 48h、72h，普羅布考組Cys-C、CRP低于對照組，Ccr、SOD、GSH高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多因素Logistic回歸分析顯示普羅布考是CIN的獨(dú)立保護(hù)因素。因此普羅布考聯(lián)合水化能更有效地降低冠心病患者PCI術(shù)后CIN的發(fā)生率。

3 尼可地爾

尼可地爾主要化學(xué)成分為N-（2-羥基乙基）煙酰胺硝酸酯，尼可地爾具有心臟預(yù)適應(yīng)作用[14]，能改善冠心病或急性心肌梗死患者PCI術(shù)后的微循環(huán)、心臟交感神經(jīng)興奮和左心室功能，并對ROS的形成有抑制作用[15]。尼可地爾可以改善腎微循環(huán)，特別是腎小管的血流量。此外尼可地爾也可促NO產(chǎn)生，并通過抑制ROS的形成和NO所介導(dǎo)的血管擴(kuò)張作用來保護(hù)腎臟。Fan等[16]的研究中納入了240例腎小球?yàn)V過率較低的擇期PCI的患者，尼可地爾組給予尼可地爾10mg，tid治療，主要終點(diǎn)是CIN的發(fā)病率，結(jié)果顯示尼可地爾組CIN發(fā)生率顯著低于對照組（6.67% vs 17.5%，P=0.017）；術(shù)后48h尼可地爾組Scr、Cys-C水平低于對照組（P＜0.05），eGFR水平高于對照組（P＜0.05）；多因素Logistic回歸分析顯示尼可地爾是CIN的獨(dú)立保護(hù)因素，該試驗(yàn)認(rèn)為口服尼可地爾可以降低腎功能不全患者擇期PCI術(shù)后CIN的發(fā)生率。在Iranirad等[17]的臨床試驗(yàn)中，128例具有至少兩個CIN危險(xiǎn)因素的患者，隨機(jī)分為尼可地爾組和對照組，尼可地爾組術(shù)前30min至術(shù)后3d每日靜脈滴注10mg尼可地爾，結(jié)果顯示對照組（21.9%）造影性腎病發(fā)病率顯著高于尼可地爾組（4.7%），認(rèn)為尼可地爾對高?；颊逷CI術(shù)后CIN的發(fā)生有預(yù)防效益。

4 前列地爾

前列地爾的主要成分是前列腺素E1（PGE1），其對腎臟的保護(hù)作用機(jī)制可能是：①PGE1能抑制內(nèi)皮素（ET）的轉(zhuǎn)錄，而ET引起的血管收縮是CIN發(fā)病機(jī)制的重要組成部分[18]，因此PGE1可能比NO具有更強(qiáng)的血管舒張作用。②PGE1可能通過減輕CIN的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，而炎癥在CIN的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。如Fan等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究，219例患者被隨機(jī)分為PGE1組和對照組，PGE1組予以PGE1治療，對照組僅予以生理鹽水，觀察術(shù)后炎癥因子變化，結(jié)果證實(shí)PGE1降低了不穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)中的炎癥因子，包括血漿超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素-6。③PGE1對缺血所致腎功能不全有細(xì)胞保護(hù)作用[20]，并能抵抗造影劑對腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性作用[21]。④前列地爾可能通過減少蛋白尿而發(fā)揮保護(hù)腎功能的作用，其機(jī)制可能是通過下調(diào)血管生成素-2和白細(xì)胞介素-18的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。Liang等[22]對480例接受PCI治療的冠心病患者進(jìn)行研究，對照組僅給予水合治療，前列地爾組術(shù)前靜脈注射前列地爾，結(jié)果顯示前列地爾組CIN發(fā)生率明顯低于對照組（6.25% vs 11.67%）；多因素Logistic回歸分析顯示，前列地爾是CIN的保護(hù)因素，且在合并糖尿病的高危患者中，對CIN的療效是一致的；前列地爾組PCI術(shù)后hs-CRP和同型半胱氨酸水平明顯低于對照組。因此預(yù)防性應(yīng)用前列地爾可預(yù)防PCI術(shù)后CIN的發(fā)生，尤其是高危糖尿病患者。

5 維生素C

維生素C又稱抗壞血酸，是一種抗氧化劑，可減輕放射性造影劑引起的氧化損傷，并可有效預(yù)防CIN。據(jù)報(bào)道，維生素C通過清除和減少損傷脂質(zhì)、DNA和蛋白質(zhì)等大分子的活性氧而有效地對抗氧化損傷[23]。該化合物作為一種膳食補(bǔ)充劑，在人體內(nèi)也具有極好的安全性。Komiyama等[24]的前瞻性臨床試驗(yàn)中，納入了429例慢性腎臟疾病患者（CKD：基線估計(jì)腎小球?yàn)V過率 ＜60ml·min-1·1.73m-2），在抗壞血酸組中，術(shù)前用2g抗壞血酸，12h后再加2g抗壞血酸；生理鹽水組（8.7%）的CIN發(fā)生率顯著高于聯(lián)合治療組（2.8%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008），該研究認(rèn)為抗壞血酸可預(yù)防CKD患者PCI術(shù)后CIN的發(fā)生。Nough等[25]的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)中，90例接受造影檢查的糖尿病患者被隨機(jī)分為維生素C組和安慰劑組，維生素C組（7.7%）和安慰劑組（16.7%）相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此患者在暴露于造影劑前攝入抗壞血酸可有效維持腎小球?yàn)V過率，預(yù)防術(shù)后CIN的發(fā)生。

6 N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一種氨基酸半胱氨酸的修飾形式，既往作為粘液溶解劑廣泛用于臨床，近年來有研究表明NAC有抗氧化作用。因此，NAC可能通過抗氧化來發(fā)揮預(yù)防腎功能損傷的作用。Tanaka等[26]將76例行PCI的患者隨機(jī)分為N-乙酰半胱氨酸組和安慰劑組，結(jié)果顯示NAC組CIN的發(fā)病率低于安慰劑組（5.3% vs 13.2%），因此該研究認(rèn)為在急性心肌梗死行緊急PCI時(shí)，N-乙酰半胱氨酸有可能降低術(shù)后造影劑腎病的發(fā)生率。Baskurt等[27]將217例接受冠狀動脈造影的eGFR為 30～60ml·min-1·1.73m-2的患者隨機(jī)分為三組：第1組靜脈注射等滲鹽水，第2組靜脈注射生理鹽水+N-乙酰半胱氨酸，第3組靜脈注射生理鹽水+N-乙酰半胱氨酸+茶堿，結(jié)果顯示CIN發(fā)生率分別為：第1組6.9%、第2組9.6%、第3組0，該研究認(rèn)為對于 eGFR 為 30～60ml·min-1·1.73m-2行冠狀動脈造影的患者，除生理鹽水外，口服N-乙酰半胱氨酸+茶堿對CIN有較好的預(yù)防作用。

綜上，近年來的研究中除常規(guī)水化治療預(yù)防外，多種藥物可能通過血管舒張、細(xì)胞保護(hù)、抗炎和抗氧化在預(yù)防CIN中發(fā)揮重要作用，但結(jié)果和病理生理機(jī)制仍存在爭議，尤其是對于不同危險(xiǎn)分層患者的保護(hù)作用存在爭議。因此需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明上述藥物的預(yù)防效益，但上述藥物的研究為我們對于CIN預(yù)防的進(jìn)一步探討開辟了新的方向，為更好的預(yù)防PCI術(shù)后CIN的發(fā)生奠定了基礎(chǔ)。