中醫(yī)中藥在胃癌化療應(yīng)用的研究進(jìn)展

劉秀彬，王 猛，田 靜，周永坤

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，且死亡率較高，僅次于肝癌和肺癌。目前胃癌的治療主要是手術(shù)，術(shù)后予化療和放療。手術(shù)切除后化療可有效地防止胃癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。但化療也有常導(dǎo)致胃腸道的不良反應(yīng)及骨髓抑制等。多年的研究表明，化療聯(lián)合中醫(yī)中藥治療胃癌可以增加化療療效，緩解患者的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量，抑制胃癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，逆轉(zhuǎn)其免疫逃逸現(xiàn)象。中醫(yī)中藥的治療包括中藥湯劑的口服、穴位注射、針灸、中藥制劑靜脈滴注等，現(xiàn)將近年來中醫(yī)藥輔助胃癌化療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 胃癌的辨證分型

胃癌屬于祖國醫(yī)學(xué)“噎膈”、“反胃”、“胃反”、“翻胃”、“胃脘痛”、“積聚”等病證范疇。李東垣的《脾胃論》述：“脾胃元?dú)饧葌?，元?dú)庖嗖荒艹?，而諸病之所由生也”。

1.1 晚期胃癌 何小銀[1]將晚期胃癌分為肝胃不和、瘀血阻絡(luò)、氣血兩虧、脾胃虛寒四型。何孫香[2]將晚期胃癌分為七種類型：脾氣虛、胃陰虛、血虛、脾腎陽虛、熱毒、痰濕、血瘀、肝胃不和。李佩侃等[3]將晚期胃癌分為脾胃虛寒、氣血兩虧、痰濕凝結(jié)、氣滯血瘀。結(jié)合各醫(yī)家對晚期胃癌的辨證分型及參考中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教科書[4]，發(fā)現(xiàn)有6種常見的證型，其出現(xiàn)頻率分別為肝胃不和型＞脾胃虛寒型＞痰毒內(nèi)結(jié)型＞痰濕凝結(jié)型＞氣血雙虧型＞胃熱傷陰型。

1.2 胃癌術(shù)后 朱永康教授[5]認(rèn)為術(shù)后胃癌的病理特征大多以正虛為基礎(chǔ)，以邪實(shí)為標(biāo)，即為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。并將胃癌術(shù)后辨證分為分為肝脾不和、脾胃虛弱、胃熱傷陰、瘀血阻滯。于泊等[6]將胃癌術(shù)后分為脾氣虛弱證，氣血虛弱證，肝脾不和證，脾胃虛寒癥，腑實(shí)證，陰虛證，瘀血證。

瀏覽各醫(yī)家著作，并根據(jù)筆者臨床實(shí)際及導(dǎo)師臨床經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其辨證分型多從脾胃著手，以本虛標(biāo)實(shí)為切入點(diǎn)，根據(jù)臨床癥狀及體征進(jìn)行分類。

2 中藥內(nèi)服法

中醫(yī)治療關(guān)鍵在于調(diào)整氣血、平衡陰陽。目的在于“疏其氣血，令其條達(dá)，而致平和”。胃癌化療時，患者容易出現(xiàn)不同程度的全身癥狀、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)。加之患者因腫瘤消耗過多，導(dǎo)致機(jī)體抵抗力及免疫功能下降，甚至不能耐受化療。

2.1 肝胃不和型 中藥湯劑多用海藻玉壺湯、二陳湯、左金丸、平胃散和四逆散加減、柴胡疏肝散加味等，中成藥多用慈丹膠囊等，中藥多用柴胡、木香、沉香、降香、藿香、佩蘭等疏肝理氣、降逆止呃。何小銀[1]選取了70例晚期胃癌的患者，隨機(jī)分為了對照組和觀察組，對照組用伊立替康加奧沙利鉑藥物治療，觀察組以對照組為基礎(chǔ)，對于肝胃不和型予海藻玉壺湯、二陳湯加減，觀察組患者在臨床療效、預(yù)后效果及生活質(zhì)量等方面，提示聯(lián)合中醫(yī)辨證施治方案更有優(yōu)越性。

2.2 脾胃虛寒型 中藥湯劑多用附子理中湯或六君子湯合理中湯加減，中成藥多用扶正固本膠囊等。李佩侃等[3]選取了70例晚期胃癌患者，隨機(jī)分為了對照組和實(shí)驗(yàn)組，對照組接受常規(guī)化療，實(shí)驗(yàn)組在化療的基礎(chǔ)上，根據(jù)證型的不同，對于其中脾胃虛寒型予六君子湯合理中湯加減，研究組的治療總有效治療率顯著的高于對照組，研究組的患者總體健康（GH）、生理功能（PF）、生理職能（RP）、精神健康（MH）、軀體疼痛（BP）、活力（VT）、社會功能（SF）、情感職能（RE）等評分均高于對照組。

2.3 痰毒內(nèi)結(jié)型 中藥湯劑多用失笑散加味，海藻玉壺湯加減等，中藥多用海藻、牡蠣、陳皮、全蝎、蜈蚣、地龍等，中成藥多予復(fù)方莪術(shù)消瘤膠囊等。張清明等[7]選取了28例晚期胃癌患者，隨機(jī)分為了對照組和研究組，對照組單純使用化療藥物，研究組在對照組的基礎(chǔ)上，根據(jù)體制的不同，加用中藥聯(lián)合化療治療，對其中瘀毒內(nèi)阻型體質(zhì)使用失笑散加減，實(shí)驗(yàn)證明研究組在改善胃排空率、用藥安全等方面具有顯著提高。韋錄[8]通過實(shí)驗(yàn)證明蝎毒聯(lián)合紫杉醇作用于胃癌細(xì)胞的效果明顯優(yōu)于二者單用。李杰等[9]養(yǎng)胃抗瘤沖劑可降低T細(xì)胞的凋亡能力，增強(qiáng)其增值能力，提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能。有研究提出[10]，使用君子扶正湯方通過抑制腫瘤免疫微環(huán)境中的血管生成來抑制胃癌的發(fā)展。

2.4 痰濕凝結(jié)型 中藥湯劑多用二陳湯、海藻玉壺湯加減，中藥多用全瓜蔞、生牡蠣、茯苓、海藻、陳皮、象貝母、半夏、昆布、郁金、甘草等。周世繁等治療120例胃癌晚期患者，隨機(jī)分為對照組和觀察組，在對照組中采用紫杉醇聯(lián)合順鉑方案，對于其中痰濕凝結(jié)型使用二陳湯、海藻玉壺湯加減，結(jié)果顯示，治療后觀察組有效率顯著高于對照組；治療后，觀察組卡氏評分（Karnofsky，又稱KPS評分）顯著高于對照組；觀察組治療后半年生存率和1年生存率均顯著著高于對照組；觀察組治療后半年生存率和1年生存率均顯著高于對照組。

2.5 氣血雙虧型 中藥湯劑多用十全大補(bǔ)湯、八珍湯、四君子湯合當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減、四君子湯合當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減等。張青等[11]選取晚期胃癌患者100例，隨機(jī)分為治療組和對照組，對照組單純使用化療，研究組在對照組的基礎(chǔ)上，根據(jù)體制的不同，對于氣血兩虧型體質(zhì)的使用十全大補(bǔ)湯加減，研究表明，治療組的有效率、KPS評分，以及半年和1年生存率均高于對照組，證明中醫(yī)辨證施治結(jié)合化療可以顯著提高其對化療的耐受性，增加生存時間及提高生活質(zhì)量。孫桂芝教授等[12]常用當(dāng)歸、白芍、何首烏等補(bǔ)血藥物，在提高胃癌患者生存質(zhì)量、防止胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等方面有較好的效果。

2.6 胃熱傷陰型 中藥湯劑多用玉女煎加減、益胃湯加味等。何孫香[2]選取86例晚期胃癌患者，隨機(jī)分成觀察組與對照組，觀察組在化療基礎(chǔ)上，根據(jù)證型不同，給予中藥辨證施治，對于胃熱傷陰型患者，予益胃湯加味，研究證明，中醫(yī)辨證施治輔助化療能夠顯著提高患者對化療的耐受力。

3 中藥外治法

中醫(yī)的外治法包括貼敷治療、針灸、耳穴貼壓等，具有操作簡易，不良反應(yīng)小，療效顯著等優(yōu)點(diǎn)。清代醫(yī)家吳師機(jī)在《理·駢文》中指出：“外治之理即內(nèi)治之理；外置之藥即內(nèi)治之藥，所異者法耳。醫(yī)理藥性無二，而法則神奇變幻?！?/p>

3.1 穴位注射療法 穴位注射療法將經(jīng)絡(luò)穴位與中藥有機(jī)結(jié)合，具有簡、便、廉、驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)。何翠等[13]選取98例胃癌化療患者，隨機(jī)分為治療組和對照組，對照組接受常規(guī)化療方案，并在化療前后30 min，靜脈滴注鹽酸托烷司瓊注射液，治療組在對照組的基礎(chǔ)上，于化療前一天，使用注射胃復(fù)安10 mg于足三里穴位注射，連續(xù)使用5 d。實(shí)驗(yàn)證明，治療組惡心嘔吐積分及嘔吐發(fā)生率明顯低于對照組。曾偉等[14]選取67例胃癌患者，分為觀察組和對照組，對照組僅用XELOX方案化療，對照組的基礎(chǔ)上，觀察組在足三里穴位注射黃芪注射液，研究證明觀察組的細(xì)胞免疫指標(biāo)有明顯改善，表明化療對胃癌患者的體液免疫具有一定的損傷作用，黃芪注射液對體液免疫具有保護(hù)作用。王旺勝等[15]選取了36例胃癌患者，在化療過程中，白細(xì)胞＜4×109/L，隨機(jī)分為研究組和對照組，對照組常規(guī)FOLFOX化療方案基礎(chǔ)上口服利血生，研究組在FOLFOX化療方案基礎(chǔ)上于足三里穴位注射黃芪注射液，研究證明穴位注射對于患者化療后白細(xì)胞的升高有顯著療效。

3.2 針灸法 針灸是一種通過刺激經(jīng)絡(luò)、腧穴，調(diào)節(jié)人體經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行，調(diào)節(jié)陰陽平衡的治療方法。張立春等[16]選取了120例接受大劑量順鉑化療的患者，將其分為4組：包括胃復(fù)安治療組、恩丹西酮組、針刺治療組、針刺加恩丹西酮治療組。其中胃復(fù)安治療組在化療前后予胃復(fù)安0.5 mg/kg靜滴，恩丹西酮組在化療前后予8 mg靜滴，針刺治療組在化療前10 min、化療后6 h、化療后12 h針刺中脘、內(nèi)關(guān)、足三里，用平補(bǔ)平瀉手法，并留針30 min。針刺加恩丹西酮組具體方法同上。通過對患者嘔吐程度、嘔吐持續(xù)時間等的比較，證明針刺療法治療癌癥患者化疔嘔吐有明顯療效，具有操作簡單、無明顯不良反映的優(yōu)點(diǎn)。魏邵武等[17]同時還選取晚期胃癌患者192例，隨機(jī)分為研究組和對照組，對照組僅采用EXO化療方案，研究組采用辨證論治并聯(lián)合EXO化療方案，將患者分為兩類：胃虛濕毒癥型及胃虛瘀阻癥型，胃虛濕毒癥型予益胃養(yǎng)陰、化濕解毒；胃虛瘀阻癥型予益胃養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)。并在中藥口服的基礎(chǔ)上針刺內(nèi)關(guān)、外關(guān)、合谷、中脘、關(guān)元、大椎、足三里等。通過對患者心理健康程度評分及具體生活質(zhì)量指標(biāo)評分，發(fā)現(xiàn)研究組患者抑郁程度及焦慮程度降低幅度大于對照組，證明中醫(yī)辨證治療聯(lián)合針灸可有效避免晚期胃癌患者抑郁和焦慮等不良心理因素的發(fā)生，提高其生活質(zhì)量。

3.3 耳穴貼壓 耳穴貼壓是中醫(yī)特色診療方法之一，具有簡便有效，副作用小等特點(diǎn)?？壮康萚18]選取110例胃癌患者，隨機(jī)分為對照組與實(shí)驗(yàn)組，兩組均采用SOX化療方案，實(shí)驗(yàn)組選取與胃腸功能相關(guān)的耳穴穴位，如神門、胃、交感、皮質(zhì)下、脾和肝等，對照組選取眼、肺、腎、肩關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)等與胃腸功能無關(guān)的穴位，研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組的惡心嘔吐的嚴(yán)重程度及持續(xù)時間，腹瀉的嚴(yán)重程度及持續(xù)時間均低于對照組。證明耳穴貼壓可以有效的減輕化療的部分毒副作用，且與選擇正確的耳穴穴位有關(guān)。

4 中藥注射劑靜脈滴注

中藥注射劑以其成分簡單，效果較快捷，使用方便等特點(diǎn)，較廣泛的應(yīng)用于臨床。中藥注射劑在輔助胃癌化療方面主要可分為抗腫瘤及扶正氣兩個方面。

4.1 抗腫瘤藥物 主要有復(fù)方苦參注射液、鴉膽子油注射液、消癌平注射液等。熊良庚[19]等選取了71例晚期胃癌的患者，分為治療組和對照組，對照組采用紫杉醇和奧沙利鉑化療，治療組在此基礎(chǔ)上加用巖舒注射液（主要成分為苦參、白土苓等中藥提取而成），實(shí)驗(yàn)證明，化療的有效率無明顯提高，但治療組的臨床受益率高于對照組，包括減輕化療的毒副作用，如消化道癥狀，肝腎功能的損害，白細(xì)胞和血小板減少，以及抑制癌癥疼痛等方面。許進(jìn)秀等[20]通過研究證明使用巖舒注射液后，患者的生活質(zhì)量評分、KPS評分明顯升高，且反應(yīng)患者免疫功能指標(biāo)——T細(xì)胞亞群：CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及CD8+數(shù)值變化不明顯，且化療不良反應(yīng)明顯減輕。張明娟等[21]通過研究發(fā)現(xiàn)苦參注射液不僅可以改善患者化療的臨床癥狀，降低不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量和免疫功能，還可以增加患者的體重并改善患者的體質(zhì)。王友春等[22]通過實(shí)驗(yàn)證明，使用苦參注射液后，患者的淋巴細(xì)胞原始轉(zhuǎn)化（LBT）增加，NK細(xì)胞活性增高，證明對免疫功能有保護(hù)作用。周雙秀等[23]選擇78例晚期胃癌患者，分為對照組和干預(yù)組，對照組給予SOX方案，干預(yù)組在對照組的基礎(chǔ)上給予鴉膽子油注射液，實(shí)驗(yàn)證明干預(yù)組中的血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、Dickkopf1（DKK1）、外切媒體元件 2（exosc2）、膜聯(lián)蛋白A2（ANXA2）的含量均顯著低于對照組，干預(yù)組胃癌病變中的惡性分子：胃竇黏膜蛋白（GKN1）、抑癌基因（GKN2）的mRNA表達(dá)量顯著高于對照組，高爾基體鱗蛋白3（GOLPH3）、蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的mRNA表達(dá)量顯著低于對照組。對照組外周血單個核細(xì)胞中免疫調(diào)節(jié)分子：程序性死亡1（PD-1）、TIM-3、叉頭蛋白3（Foxp3）的mRNA表達(dá)量顯著高于治療前。張公正等[24]選取了56例胃癌患者，平均分為觀察組和對照組，對照組給予XELOX方案化療，觀察組加用消癌平注射液，研究顯示觀察組患者血清中腫瘤標(biāo)志物：CEA、CA199、CA153、胃癌抗原（CA724）、T淋巴瘤細(xì)胞（TK-1）的含量均低于對照組，癌組織凋亡分子：Bax、FasL、Fas、caspase-3、caspase-9的含量均高于對照組。癌組織的侵襲分子基質(zhì)金屬蛋白酶：MMP2、MMP7、MMP9、MMP14的含量均低于對照組。實(shí)驗(yàn)證明消癌平注射液聯(lián)合化療能降低腫瘤標(biāo)志物的含量，殺傷癌細(xì)胞，同時可以抑制相關(guān)侵襲基因的表達(dá)，促進(jìn)相關(guān)凋亡基因的表達(dá)。綜上所述，中藥制劑輔助化療可以有效提高患者的治療效果，降低化療的副作用，提升患者生存質(zhì)量及免疫功能。

4.2 扶正藥物 主要包括參麥注射液、參芪扶正注射液等。肖本萍等[25]選取120例老年晚期胃癌患者，分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，兩組患者均采用XELOX化療方案，實(shí)驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上加用參麥注射液，研究證明實(shí)驗(yàn)組的患者總有效率（按照RECIST實(shí)體瘤臨床療效的評價標(biāo)準(zhǔn)）明顯提高，兩組之間化療副反應(yīng)（惡心嘔吐、血小板減少、腹瀉、白細(xì)胞減少、口腔黏膜炎、肝腎功能等）的發(fā)生率無顯著差異。鄧清明等[26]通過研究證明，使用參麥注射液的患者，化療后CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+顯著高于未使用參麥注射液的患者，CD8+則明顯降低，且血清糖類抗原72-4（CA72-4）及胃泌素 （G17）的降低幅度明顯高于未使用參麥注射液的患者。廖修用等[27]選取80例胃癌患者，分為對照組和觀察組，兩組均采用DCF化療方案，此基礎(chǔ)上，觀察組加用參芪扶正注射液，研究證明，觀察組患者CEA、CA19-9、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）的降低幅度明顯高于對照組。

大量的醫(yī)家通過實(shí)驗(yàn)證明了中藥注射劑在提高化療有效率及減輕患者化療副反應(yīng)等方面有著卓越的療效。但仍缺少多地區(qū)、大樣本的雙盲實(shí)驗(yàn)來證明。

5 中藥單體研究

近年來，大量的研究表明，中藥單體及其有效成分對胃癌細(xì)胞可以起到抑制其生長、促進(jìn)其凋亡，逆轉(zhuǎn)其免疫逃逸，以及增加化療敏感性、逆轉(zhuǎn)其多藥耐藥（multiple resistant bacteria，MDR）作用。大量的研究證明[28]中藥有增強(qiáng)或調(diào)節(jié)機(jī)體特異性或非特異性免疫功能的作用，如人參、黃芪等能增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，肉桂、菟絲子能增強(qiáng)B細(xì)胞，提高免疫蛋白的功能，白芍、柴胡等可以提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率。李平等[29]通過蛋白質(zhì)印跡法（western blot實(shí)驗(yàn)）證明柴胡總皂苷可以抑制人胃癌細(xì)胞（MGC80-3）的遷移和增殖能力，且可以顯著抑制蛋白激酶B（Akt）和IKB激酶β(inhibitor kappa B kinaseβ,IKKβ)的磷酸化水平。黃靚等[30]通過研究證明人參多糖通過胃癌細(xì)胞的基因表達(dá)來誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的凋亡。桂壯等[31]通過研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能夠抑制胃癌細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)其凋亡，并對胃癌細(xì)胞有直接的殺傷作用。王利等[32]研究證明葛根素可以通過抑制胃癌細(xì)胞的膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，從而提高胃癌細(xì)胞內(nèi)的化療藥濃度，增加化療的敏感性，從而逆轉(zhuǎn)胃癌MDR。近年來，大量關(guān)于中藥單體的研究，證明了中藥單體在逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸方面有顯著療效。李靖等[33]研究表明人參皂苷Rh2能提高奧沙利鉑誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡的敏感性。實(shí)驗(yàn)研究[34-36]白芍總苷能誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的凋亡，并通過提高脾指數(shù)、胸腺指數(shù)、促進(jìn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，以增強(qiáng)免疫功能。王謙等[37]研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫逃逸現(xiàn)象，但其機(jī)制仍不明確，如何使其在綜合治療中發(fā)揮更好的作用，需要各醫(yī)家的進(jìn)一步探討。

6 小結(jié)和展望

胃癌作為消化系統(tǒng)的腫瘤，很多患者未能夠?qū)ζ湟鹱銐虻闹匾?，常按普通胃病治療而延誤了最佳的治療時機(jī)，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)時疾病已至中晚期，且無法行手術(shù)治療，因此化療為其主要的治療手段?；熕幬镌跉┘?xì)胞的同時，對正常的組織細(xì)胞也有不同程度的損傷，中醫(yī)中藥是在整體觀念的指導(dǎo)下，運(yùn)用辯證論治理論，以全面調(diào)整患者的身體狀況的醫(yī)學(xué)體系。中醫(yī)藥在預(yù)防和治療胃癌化療并發(fā)癥，提高患者生存質(zhì)量方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢：（1）發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的特點(diǎn)，結(jié)合患者體質(zhì)，辨證開方，以降低患者的并發(fā)癥。（2）從整體觀念角度出發(fā)，提高患者生存質(zhì)量，降低胃癌復(fù)發(fā)風(fēng)險，體現(xiàn)治未病的特色。（3）外治法具有較高的可接受性，副作用小，獨(dú)具中醫(yī)特色。

然而我們認(rèn)識到當(dāng)今臨床在應(yīng)用中醫(yī)中藥防治化療并發(fā)癥及提高患者生存質(zhì)量方面仍有不足之處，如尚無明確統(tǒng)一的證型分類標(biāo)準(zhǔn)、所選方劑大多在內(nèi)科方劑基礎(chǔ)上調(diào)整，沒有特色方劑，缺少大規(guī)模、長期、對照、前瞻性研究。因此，一方面需要我們充分利用現(xiàn)代科學(xué)的先進(jìn)手段，開展基礎(chǔ)研究，收集大量樣本，從多角度探討中醫(yī)內(nèi)外合治胃癌化療聯(lián)合中醫(yī)藥的療效與安全性。另一方面隨著胃癌發(fā)病率的升高，應(yīng)提高全民對胃癌重視，加強(qiáng)知識普及和健康教育，積極宣傳中醫(yī)治療的優(yōu)勢，研究及推廣更多具有中醫(yī)特色的、安全有效的中醫(yī)療法。