氧化應(yīng)激介導(dǎo)阿霉素引起心臟毒性機(jī)制及其防治進(jìn)展

李承斌 徐志猛 李萍（通訊作者）

（中國(guó)藥科大學(xué)中藥學(xué)院 江蘇 南京 210009）

阿霉素（Doxorubicin，DOX）是一種蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素，應(yīng)用于急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌等。心臟毒性是其主要不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為心律失常、左心室射血分?jǐn)?shù)下降甚至是充血性心力衰竭。

DOX引起心臟毒性的機(jī)制有很多，包括氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)等[1]。目前研究認(rèn)為氧化應(yīng)激是DOX引起心臟損傷的重要原因，但其確切的機(jī)制仍然不明確。以下主要從氧化應(yīng)激方面歸納總結(jié)了DOX引起心臟毒性的機(jī)制，為臨床防治DOX引起的心臟毒性提供一些思路。

1.氧化應(yīng)激介導(dǎo)DOX引起心臟毒性機(jī)制

活性氧是含有氧原子的活性分子，包括超氧陰離子自由基（O2-）、過(guò)氧化氫（H2O2）等?；钚匝踹^(guò)多會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激是活性氧生成與清除之間不平衡，導(dǎo)致其過(guò)多累積的現(xiàn)象。DOX引起氧化應(yīng)激有以下機(jī)制。

1.1 線粒體產(chǎn)生活性氧

線粒體是活性氧產(chǎn)生的重要場(chǎng)所，也是DOX引起的心臟毒性中損傷最嚴(yán)重的亞細(xì)胞器。線粒體中產(chǎn)生活性氧的酶通過(guò)單電子還原將DOX轉(zhuǎn)化為半醌，而半醌易與氧分子反應(yīng)產(chǎn)生（O2-）[2]。DOX還可以通過(guò)減少位于線粒體內(nèi)膜的呼吸鏈復(fù)合物I的氧化循環(huán)導(dǎo)致活性氧產(chǎn)物增加[3]。心磷脂是線粒體內(nèi)膜的重要組成部分，它具有負(fù)電荷而DOX有正電荷，兩者容易相互結(jié)合形成不可逆復(fù)合物。DOX破壞了心磷脂蛋白質(zhì)導(dǎo)致呼吸鏈中的酶不能與心磷脂結(jié)合，影響氧化磷酸化過(guò)程并且產(chǎn)生超氧化物[4]。

1.2 NADPH氧化酶激活

NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）是與線粒體膜結(jié)合的氧化酶，通過(guò)單電子還原將分子氧轉(zhuǎn)化為（O2-）。NOX 是除線粒體外活性氧的主要來(lái)源。DOX誘導(dǎo)的心臟毒性與自由基的產(chǎn)生有關(guān)，最終導(dǎo)致活性氧爆發(fā)。這些自由基是通過(guò)NOX催化，由DOX氧化還原循環(huán)產(chǎn)生[5]。大鼠在給與DOX后NOX的表達(dá)量升高，產(chǎn)生（H2O2），引起氧化應(yīng)激[6]。NOΧ2敲除的小鼠與野生型相比，在DOX引起心臟毒性模型中心功能受損程度減輕[7]。

1.3 一氧化氮合酶解偶聯(lián)

一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）是一種能夠催化產(chǎn)生NO的同工酶。心臟中NO主要由內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）產(chǎn)生。DOX能夠與eNOS的還原酶域結(jié)合，通過(guò)單電子還原使DOX成為半醌自由基，這個(gè)過(guò)程消耗氧分子產(chǎn)生O2-[8]。Neilan等指出敲除eNOS可以減輕DOX引起的心功能障礙，而且小鼠活性氧生成水平明顯降低[9]。iNOS在DOX引起心臟毒性過(guò)程中的具體機(jī)制還不明確。DOX處理心肌細(xì)胞后，iNOS的水平升高[10]。抑制iNOS后可以減輕心臟毒性[11]。

1.4 DOX-鐵配合物影響鐵代謝

DOX-鐵配合物在1980年就有報(bào)道，當(dāng)時(shí)認(rèn)為這些復(fù)合物與帶負(fù)電的細(xì)胞膜相互作用并引起脂質(zhì)過(guò)氧化[12]。有研究表明，DOX對(duì)鐵代謝的影響不是直接由DOX-鐵相互作用介導(dǎo)，而是通過(guò)蛋白質(zhì)螯合影響細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)介導(dǎo)。DOX代謝物與鐵調(diào)節(jié)蛋白1（iron regulatory Protein，IRP-1）形成復(fù)合物，增強(qiáng)了轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TRF）mRNA的穩(wěn)定性并防止翻譯，使自由基生成循環(huán)永久化[13]。

1.5 解偶聯(lián)蛋白與活性氧生成

解偶聯(lián)蛋白（uncouPling Protein，UCP）是一種線粒體內(nèi)膜蛋白，與線粒體活性氧調(diào)節(jié)密切相關(guān)。Bugger等發(fā)現(xiàn)DOX造模后大鼠心臟中的UCP2表達(dá)量下降，而且線粒體活性氧水平升高，提示UCP2與DOX引起心臟氧化應(yīng)激有關(guān)聯(lián)[14]。一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2（general control nonderePressible-2，GCN2）在氨基酸代謝中起調(diào)節(jié)作用。Wang等發(fā)現(xiàn)GCN2通過(guò)eIF2α/CHOP/UCP2途徑介導(dǎo)DOX引起的心臟毒性，最后UCP2被抑制[15]。UCP2被抑制導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜外進(jìn)入線粒體基質(zhì)的質(zhì)子減少，內(nèi)膜兩側(cè)質(zhì)子電化學(xué)梯度升高。這一過(guò)程加速氧化磷酸化偶聯(lián)，呼吸鏈上的電子泄露增加使活性氧產(chǎn)生增多[16]。

1.6 抗氧化酶抑制

DOX可以顯著降低一些抗氧化酶的水平，如超氧化物歧化酶（suPeroxide dismutase，SOD）、過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）[17]。這些抗氧化酶水平降低使活性氧的累積增多，進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激。

1.7 其他機(jī)制

除了上述機(jī)制之外，還有一些因素與氧化應(yīng)激介導(dǎo)DOX引起心臟毒性有關(guān)聯(lián)，但確切機(jī)理仍不清楚。轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2）通過(guò)誘導(dǎo)在DOX處理期間發(fā)生的自噬來(lái)預(yù)防氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和自噬之間的平衡[18]。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，Sirt1）也參與調(diào)節(jié)DOX引起的氧化應(yīng)激，過(guò)表達(dá)Sirt1能夠降低新生大鼠心室肌細(xì)胞的活性氧水平[19]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中的一種轉(zhuǎn)化酶，有研究表明過(guò)表達(dá)ACE2可以降低DOX引起大鼠心臟的氧化應(yīng)激[20]。

2.從氧化應(yīng)激方面改善DOX引起心臟毒性的途徑

許多研究嘗試使用不同方法干預(yù)DOX引起的心臟毒性。這里主要總結(jié)通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激改善DOX心臟毒性的藥物干預(yù)方法。

2.1 右雷佐生

右雷佐生是應(yīng)用最多的DOX化療心臟保護(hù)輔助藥品。它是一種鐵螯合劑，可以與細(xì)胞內(nèi)鐵結(jié)合，減少DOX-鐵配合物生成，干擾鐵離子介導(dǎo)的自由基生成，從而減輕DOX的心臟毒性[21]

2.2 抗氧化劑

抗氧化劑如維生素C、維生素E等對(duì)DOX引起的心臟毒性也有一定的改善作用。維生素C可以通過(guò)降低DOX模型大鼠心肌活性氧和提高抗氧化酶活性保護(hù)心臟[22]。維生素E具有較強(qiáng)的抗氧化能力。它可以減輕DOX導(dǎo)致的氧化應(yīng)激[23]。目前抗氧化劑防治DOX引起心臟損傷大多是依據(jù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)使用。由于DOX引起氧化應(yīng)激的機(jī)制復(fù)雜，單獨(dú)使用抗氧化劑效果可能不明顯。

2.3 天然產(chǎn)物

許多研究表明一些天然產(chǎn)物也能在一定程度上減輕DOX引起的心臟損傷。胡蘿卜硫素通過(guò)調(diào)節(jié)Nrf2增加下游抗氧化應(yīng)激產(chǎn)物來(lái)減輕DOX引起的心臟損傷[24]。白藜蘆醇具有抗氧化作用，DOX造模前預(yù)給藥2周可以明顯減少心臟活性氧和提高抗氧化酶水平[25]。但對(duì)這些天然產(chǎn)物的研究基本停留在動(dòng)物水平，缺乏臨床試驗(yàn)的支撐。

3.小結(jié)

DOX導(dǎo)致的氧化應(yīng)激主要是由于氧化還原平衡被破壞，一方面活性氧生成量增加，另一方面活性氧清除量減少。雖然氧化應(yīng)激在DOX引起心臟毒性中的研究很多，但如何尋找合適的預(yù)防策略仍需要更進(jìn)一步的研究。許多動(dòng)物模型上的研究往往與臨床應(yīng)用存在差距，這也與DOX引起心臟毒性機(jī)制的復(fù)雜性有關(guān)。本文從線粒體、NOX、NOS等方面總結(jié)了氧化應(yīng)激介導(dǎo)DOX引起心臟毒性機(jī)制，為臨床從減輕氧化應(yīng)激方面防治DOX引起的心臟損傷提供研究思路。