晚期結(jié)直腸癌維持治療現(xiàn)狀及生存獲益人群的探索

侯玲 劉靜 劉云鵬

作者單位：110001 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

結(jié)直腸癌是全球常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在國內(nèi)惡性腫瘤中居第3位，嚴重威脅著人類的健康［1］。因此，改善結(jié)直腸癌患者的生存顯得尤為重要。雖然隨著診療技術(shù)不斷提升，更多患者能在早期確診并接受根治性手術(shù)，但是仍有一半的結(jié)直腸癌患者最終會發(fā)生轉(zhuǎn)移，而不能手術(shù)的晚期結(jié)直腸癌幾乎是致命的［2］。目前治療晚期結(jié)直腸癌最有效的方案是基于氟尿嘧啶與奧沙利鉑聯(lián)合方案（FOLFOX/XELOX）或氟尿嘧啶與伊立替康聯(lián)合方案（FOLFIRI）［3-8］。貝伐珠單抗及西妥昔單抗等靶向藥相繼問世，進一步推動了晚期結(jié)直腸癌治療的進展［9-12］。多個研究表明，采用這些藥物治療晚期結(jié)直腸癌，患者的中位總生存期（overall survival，OS）已超過20個月［13-15］。隨著患者OS的延長，持續(xù)治療使其暴露于化療藥物中的時間相應(yīng)增加，毒副作用也會持續(xù)累加，最終導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。例如奧沙利鉑所致的外周神經(jīng)毒性，即使在停藥之后也可能難以恢復(fù)［16］。為盡可能延長患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）和OS，同時保證患者生活質(zhì)量，某些研究者提出了間歇治療（chemothempy free interval，CFI），即在標準一線治療后獲益的患者停藥觀察直到疾病進展。另一些研究者提出維持治療，即只停用某些毒性明顯的藥物，而采用低強度、低毒性的藥物進行持續(xù)治療直到疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用。多項研究表明，采用標準一線治療后獲益的晚期結(jié)直腸癌患者，采用維持治療可延長PFS，但尚無充分證據(jù)證明維持治療能延長OS?，F(xiàn)將晚期結(jié)直腸癌維持治療的現(xiàn)狀及生存獲益人群探索做一綜述。

一、標準一線治療后續(xù)治療模式的選擇

標準一線治療后獲益的晚期結(jié)直腸癌患者，下一步是采用誘導(dǎo)方案持續(xù)治療、停藥觀察，還是采用某些低毒性藥物維持治療？針對這一問題，國內(nèi)外學(xué)者進行了一系列研究，結(jié)果提示，采用低毒性藥物維持治療可延長患者的PFS，是目前首選的一種治療模式。

維持治療與持續(xù)治療比較：OPTIMOX1研究中，維持治療組采用FOLFOX方案誘導(dǎo)治療6周期后，繼續(xù)采用亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶（CF＋5-FU）維持治療，而持續(xù)治療組則采用FOLFOX方案持續(xù)治療，直至疾病進展或不可耐受毒副作用，兩組之間PFS及OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，然而維持組較持續(xù)組安全性更好，尤其是神經(jīng)毒性方面（Ⅲ級神經(jīng)毒性：13.3% vs 17.9%）［17］。MACRO TTD研究中，維持治療組采用單藥貝伐珠單抗（bevacizumab，BEV）維持治療，持續(xù)治療組則采用XELOX＋BEV持續(xù)治療，結(jié)果也提示兩組之間PFS及OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但維持組安全性更好［15］。STOP和GO研究與OPTIMOX1及MACRO TTD研究結(jié)論略有不同，該研究以卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗進行維持治療，與持續(xù)治療相比，兩組間中位PFS分別為11.0 m、8.3 m（P=0.002），維持治療組優(yōu)于持續(xù)治療組，但兩組間OS仍舊無明顯差異［14］。從以上研究結(jié)果可以看出，維持治療與持續(xù)治療相比，在不損失OS的前提下，其經(jīng)濟效益及患者生活質(zhì)量更好，因此具有一定優(yōu)勢。

維持治療與停藥觀察比較：繼OPTIMOX1研究之后，研究者開始了OPTIMOX2研究，采用FOLFOX方案誘導(dǎo)治療后，分為氟尿嘧啶維持治療組和停藥觀察組，結(jié)果提示維持治療組的PFS（8.6 m vs 6.6 m，P=0.017）及OS（23.8 m vs 19.5 m，P=0.042）均優(yōu)于停藥觀察組［18］。而后多個研究結(jié)果表明，結(jié)直腸癌患者標準一線治療后，與停藥觀察相比，維持治療雖然不能延長患者的OS，但能延長患者的PFS［13，19-21］。因此，標準一線治療后獲益的晚期結(jié)直腸癌患者采用停藥觀察策略是不被推薦的。

持續(xù)治療與停藥觀察比較：MRC COIN試驗中，A組采用誘導(dǎo)方案持續(xù)治療直至疾病進展，B組誘導(dǎo)治療后停藥觀察，結(jié)果提示B組PFS及OS均短于A組［22］。這一研究結(jié)果提示，停藥觀察只能作為少部分患者的選擇，例如患者出現(xiàn)不可耐受的毒副作用。

基于上述研究，標準一線治療后獲益的晚期結(jié)直腸癌患者有必要進行維持治療，對此國內(nèi)外專家已達成共識［23］。

二、維持治療采用何種方案

現(xiàn)有的研究中涉及維持治療的藥物主要包括氟尿嘧啶類，伊立替康，貝伐珠單抗，西妥昔單抗，帕尼珠單抗，厄洛替尼。它們之間聯(lián)合或不聯(lián)合進行維持治療的研究均有報告，但直接比較不同維持治療方案之間生存獲益差別的研究較少。

（一）單一化療藥維持治療

用于晚期結(jié)直腸癌維持治療的單一化療藥大多為氟尿嘧啶類。如前所述，OPTIMOX1采用5-FU＋CF維持治療［17］?？ㄅ嗨麨I是一種口服氟尿嘧啶衍生物，口服之后能轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，使用較5-FU更方便。在XelQuali研究中，晚期結(jié)直腸癌患者一線采用XELOX治療4周期后，疾病未進展的患者采用卡培他濱維持治療直到疾病進展，結(jié)果提示整個人群的PFS和OS分別為6.7 m和20.5 m；接受維持治療的人群PFS和OS分別為8.1 m和23.1 m［24］。我國學(xué)者進行的一項前瞻性Ⅲ期研究中，采用FOLFOX或XELOX誘導(dǎo)治療18～24周，獲益患者分別采用卡培他濱維持治療或停藥觀察，結(jié)果顯示維持治療組的PFS明顯延長（6.4 m vs 3.4 m，P＜0.001），OS也有延長趨勢（25.6 m vs 23.3 m，P=0.2247）［25］。采用該方案極大地減少了患者暴露于奧沙利鉑的時間，從而減少其所致的神經(jīng)毒性，同時也較為經(jīng)濟方便，易被患者接受。

（二）單一靶向藥維持治療

一項意大利Ⅱ期研究中，晚期結(jié)直腸癌患者一線治療后采用單藥貝伐珠單抗維持治療直到疾病進展，中位PFS和OS分別為10.3 m和22 m［26］。AIO 0207研究中，入組人群采用FOLFOX＋BEV或者XELOX＋BEV方案誘導(dǎo)治療8周期后，其中獲益患者按1:1:1分為單藥貝伐珠單抗維持、貝伐珠單抗＋氟尿嘧啶維持、停藥觀察三組，結(jié)果提示單藥貝伐珠單抗維持治療組與停藥觀察組相比，中位PFS分別為4.6 m和3.5 m，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；中位OS分別為21.9 m和23.1 m，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［20］。這為采用單藥貝伐珠單抗作為晚期結(jié)直腸癌維持治療方案提供了依據(jù)。

在MACRO-2研究中，患者采用FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗誘導(dǎo)治療8周期后分為兩組，維持治療組采用單藥西妥昔單抗維持治療，持續(xù)治療組繼續(xù)采用誘導(dǎo)方案持續(xù)治療，結(jié)果提示，維持組和持續(xù)組的PFS（8.9 m vs 9.8 m，P=0.09）和OS（23.6 m vs 22.2 m）無明顯差異。這為單藥西妥昔單抗作為晚期結(jié)直腸癌維持治療方案提供了一定依據(jù)，然而MACRO-2為小樣本Ⅱ期研究，西妥昔單抗在維持治療中的價值仍不確定，尚需要在大樣本Ⅲ期隨機對照研究中加以證實［27］。

就經(jīng)濟負擔(dān)方面，靶向藥一般都比化療藥花費更大，那么，用于維持治療的單一靶向藥與單一化療藥相比，其效果和安全性如何，關(guān)于這方面的研究極少。NORDIC ACT2研究中，KRAS基因突變的晚期結(jié)直腸癌患者一線治療獲益后，維持治療分別采用貝伐珠單抗和氟尿嘧啶，兩組間中位PFS（3.9 m vs 3.7 m，P=0.501），中位OS（26.4 m vs 28.0 m，P=0.128），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。但由于本研究樣本量極少，兩組分別為34人和33人，這可能對結(jié)果造成偏倚［28］。

（三）化療藥與靶向藥聯(lián)合維持治療

化療藥與靶向藥聯(lián)合的維持治療方案，目前大多研究都采用氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗方案。CAIRO3研究中，采用6個周期XELOX＋BEV誘導(dǎo)治療后獲益患者按1:1分為維持治療組和觀察組，前者采用卡培他濱＋貝伐珠單抗方案維持治療，后者停藥觀察，其PFS分別為8.5 m和4.1 m（P＜0.0001），維持治療組明顯優(yōu)于觀察組，OS分別為21.6 m和18.1 m，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［21］。AIO 0207研究中，A組采用氟尿嘧啶與貝伐珠單抗維持治療，B組采用貝伐珠單抗維持治療，聯(lián)合組與單藥組比較；PFS（6.3 m vs 4.6 m，P＜0.0001）明顯獲益，但OS（20.2 m vs 21.9 m，P=0.77）無明顯獲益［20］。

基于PFS，尚無法確定聯(lián)合組一定優(yōu)于單一靶向藥組，因為目前涉及這方面的研究極少，缺乏充分證據(jù)。關(guān)于晚期結(jié)直腸癌維持治療，目前尚缺乏化療藥聯(lián)合靶向藥與單一化療藥對比的大型III期隨機對照試驗，故無法判斷兩者之間療效。

（四）兩種靶向藥聯(lián)合維持治療

目前涉及結(jié)直腸癌維持治療的兩種靶向藥聯(lián)合方案主要為貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼。在一項Ⅱ期研究中，患者采用XELOX＋BEV誘導(dǎo)治療6周期后采用貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治療，結(jié)果提示中位PFS為9.2 m（95%CI：7.9～11.9），中位 OS 為 25.8 m（95%CI：18.0～30.9）［29］。而后有多項有關(guān)的Ⅲ期隨機對照試驗報道。DREAM研究中，所有入組患者一線采用FOLFIRI＋BEV或FOLFOX＋BEV或XELOX＋BEV誘導(dǎo)治療6周期后，試驗組采用單藥貝伐珠單抗維持治療，對照組采用貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治療，單藥組與聯(lián)合組間PFS（4.9 m vs 5.4 m，P=0.023）和OS（22.1 m vs 24.9 m，P=0.035）差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而PFS獲益更為顯著［30］。就安全性而言，雖然雙藥組發(fā)生皮疹和腹瀉概率增高，但是總體而言，仍在可接受范圍內(nèi)［30］。Nordic ACT研究與DREAM研究方法相似，但結(jié)果卻完全不同，單藥組與聯(lián)合組間PFS（4.2 m vs 5.7 m，P=0.19）和OS（22.8 m vs 21.5 m，P=0.51）差異無統(tǒng)計學(xué)意義［31］。隨后Nordic ACT2研究結(jié)果也提示標準一線治療后采用貝伐珠單抗維持治療組與貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治組之間PFS（3.6 m vs 5.7 m，P=0.787）及OS（30.7 m vs 20.6 m，P=0.051）差異無統(tǒng)計學(xué)意義［28］。一項研究將上述3個研究進行薈萃分析，結(jié)果提示雙藥聯(lián)合組較單藥組明顯延長PFS（HR=0.79，P=0.002）及OS（HR=0.78，P=0.006）［32］。

就治療效果而言，貝伐珠單抗與厄洛替尼聯(lián)合應(yīng)用作為維持治療方案可能優(yōu)于單藥貝伐珠單抗方案，就經(jīng)濟負擔(dān)而言，聯(lián)合組必然花費更多。

三、最適宜維持治療的患者特征

目前關(guān)于維持治療的研究結(jié)果均提示，維持治療可延長PFS，但總體人群的OS獲益卻不顯著。一些研究的亞組分析結(jié)果提示，具備某些特征的人群，可能獲得生存獲益。OPTIMOX2研究結(jié)果提示某些預(yù)后差的患者以及誘導(dǎo)治療后腫瘤完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）并有可能手術(shù)的患者可能更適合維持治療，但相關(guān)證據(jù)不充分［18］。如前所述，CAIRO3研究中，維持治療組PFS優(yōu)于停藥觀察組，但兩組之間OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義［21］。然而亞組分析提示，誘導(dǎo)治療后達CR或PR的患者中，維持治療組與停藥觀察之間OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義（24.1 m vs 18.8 m，P=0.0002）；同時性轉(zhuǎn)移病灶且原發(fā)灶切除的患者也能從維持治療中取得OS（25.0 m vs 18.0 m，P＜0.0001）的獲益［21］。AIO 0207研究基于OS的亞組分析中，并未找出能從氟尿嘧啶與貝伐珠單抗聯(lián)合維持治療獲益人群的基線特征，這與CAIRO3得出的結(jié)論不同［20］。OPAL研究中，患者采用FOLFOXIRI＋BEV誘導(dǎo)治療后12周期后，疾病未進展患者繼續(xù)采用5-FU/CF＋BEV維持治療，總體PFS和OS分別為11.1 m（95%CI：9.4～12.0）、32.2 m（95%CI：22.6～36.9）， 亞 組分析結(jié)果提示：基因VEGFR2_FLK_KDR_305_C_T多態(tài)性為CT的患者OS顯著短于TT的患者（18.7 m vs 30.1 m，P=0.038）；KRAS基因突變型（密碼子12，13 or 61）患者OS明顯短于野生型（21.7 m vs 36.9 m，P=0.027）［34］。由此可見，尋找真正能從維持治療中取得總生存獲益的患者，是實現(xiàn)個體化治療，使患者獲益最大化的關(guān)鍵所在，但基于OS亞組分析的研究太少，尚不能得出一致結(jié)論。

綜上所述，持續(xù)治療會給患者帶來不可耐受的毒副作用，完全曠置的無化療間歇會影響患者的PFS甚至OS。因此，對于晚期結(jié)直腸癌患者，一線治療獲益后，采用維持治療能盡可能延長PFS的同時保證生活質(zhì)量。但是關(guān)于哪類人群能從維持治療中獲益最多，采用何種維持治療方案以及劑量，維持治療多長時間，何時再次引入高強度化療，至今仍無肯定結(jié)論，有待進一步研究。