外周血炎癥指標(biāo)與彌漫大B細胞淋巴瘤預(yù)后關(guān)系的研究進展

黃鑫 岑洪

彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤最常見的類型，發(fā)病率占25%～40%［1］，免疫刺激（包括慢性炎癥和感染）、免疫抑制（包括HIV/AIDS和器官移植）和遺傳易感性可能是其主要的發(fā)病因素。目前大部分DLBCL患者能被治愈，但由于其高度異質(zhì)性和侵襲性，部分患者仍會復(fù)發(fā)［2］?；谀挲g、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、體能評分（ECOG PS）、Ann Arbor分期和結(jié)外受侵部位數(shù)的國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）是評估 DLBCL 患者預(yù)后的主要方法［3］。但影響DLBCL患者預(yù)后因素眾多，IPI評估有一定局限性；腫瘤免疫表型、分子遺傳學(xué)及PET-CT檢查等也有助于判斷其預(yù)后，但價格昂貴，臨床上難以推廣。因此，尋找更為有效且易于臨床應(yīng)用的預(yù)后指標(biāo)具有重要意義。

炎癥微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。炎癥細胞是炎癥微環(huán)境的重要組成部分，可分泌一系列可溶性細胞因子并通過促進血管生成、抑制細胞凋亡和誘導(dǎo)DNA損傷影響腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移［4］。研究表明，外周血炎癥指標(biāo)及相關(guān)炎癥評分指數(shù)不僅可反映患者全身炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，而且易于獲取及動態(tài)觀察，與DLBCL患者預(yù)后關(guān)系密切，有望用于臨床早期評估患者預(yù)后［5-7］。本文就中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、血小板、血清白蛋白、C-反應(yīng)蛋白等外周血炎癥指標(biāo)及其相關(guān)炎癥復(fù)合指數(shù)與DLBCL患者預(yù)后關(guān)系的研究進展作一綜述。

1 中性粒細胞、淋巴細胞及其比值

中性粒細胞是機體內(nèi)最豐富的白細胞，由骨髓干細胞分化而來，可反映宿主的炎癥狀態(tài)。研究表明，中性粒細胞可通過釋放活性氧（reactive oxygen species，ROS）而發(fā)揮抗體依賴性或直接的細胞毒性，或者誘導(dǎo)DNA損傷，引起細胞突變；同時可募集其他免疫細胞聚集至腫瘤部位，參與抗腫瘤免疫應(yīng)答；亦可分泌血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）而刺激新生血管形成，促進腫瘤轉(zhuǎn)移［8］。MANFROI等［9］研究亦發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞浸潤可產(chǎn)生強效的促腫瘤效應(yīng)，與DLBCL患者預(yù)后不良相關(guān)。淋巴細胞由淋巴器官產(chǎn)生，在腫瘤免疫防御中發(fā)揮主導(dǎo)作用，可誘導(dǎo)毒性細胞死亡并破壞殘留的惡性細胞。淋巴細胞數(shù)目減少反映免疫功能低下，目前已被證實與多種腫瘤包括DLBCL的化療療效及遠期預(yù)后有關(guān)［10］。

中性粒細胞-淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）可反映癌癥炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)之間的平衡關(guān)系。PORRATA等［11］首次報道基線NLR是評估DLBCL患者預(yù)后的可靠指標(biāo)，與總生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）呈負相關(guān)。一項納入2 515例DLBCL患者的薈萃分析顯示［12］，治療前NLR水平與患者年齡、Ann Arbor分期、B癥狀、LDH水平和骨髓受累率有關(guān)，NLR升高易加速腫瘤進展，高NLR組（NLR≥3）患者的PFS和OS較低NLR組差，且治療前高NLR患者使用R-CHOP方案治療后NLR降低者預(yù)后較好，NLR聯(lián)合IPI有助于確定額外鞏固治療的高?；颊?，提示NLR可作為預(yù)測DLBCL患者進展或復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物。BELTRáN等［13］研究發(fā)現(xiàn)，NLR≥6的DLBCL患者完全緩解率低于NLR＜6組患者，且5年P(guān)FS和OS較差。然而，AZUMA 等［14］研究顯示 NLR（截點值 5.2）與OS和PFS無明顯相關(guān)性，認為淋巴瘤患者因淋巴細胞天然即可減少，因此NLR預(yù)測DLBCL預(yù)后效果不理想?？梢?，目前雖然絕大部分研究認為NLR有望成為判斷DLBCL患者預(yù)后的新指標(biāo)，但兩者的相關(guān)性亦仍存爭議，且缺乏統(tǒng)一的截點值，有待進一步深入研究。

2 單核細胞及淋巴細胞-單核細胞比值

外周血單核細胞是一種不完全分化細胞，在微環(huán)境中可滲透至腫瘤部位并分化成腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associatied macrophageas，TAMs），進而釋放生長因子和免疫抑制性細胞因子，促進血管生成及腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移［15］。淋巴細胞-單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）可反映機體免疫狀態(tài)，LMR降低可表示宿主免疫功能不全。研究表明，LMR能預(yù)測多種惡性腫瘤患者的生存情況［16］。RAMBALDI等［17］回顧性分析1 057例DLBCL患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)治療前LMR水平與患者生存率有關(guān)，對接受利妥昔單抗輔助化療患者的臨床反應(yīng)亦具有較高預(yù)測性，其中LMR≤2.6與患者不良臨床特征高度相關(guān)，如具有更高的LDH水平、臨床分期更晚、ECOG PS更差及IPI更高，且LMR≤2.6的患者4年OS明顯低于LMR＞2.6患者（73%vs 86%），提示LMR可能是用于預(yù)測治療反應(yīng)及識別原發(fā)難治性患者的重要臨床指標(biāo)。另有研究發(fā)現(xiàn)，治療后的LMR水平亦能有效評估DLBCL患者的臨床治療療效及長期存活率，治療前LMR＜3.2的患者一線治療完成后無論LMR值是否能達到3.2，均較LMR＜3.2組患者的化療療效更好，且能有效改善生存，治療后LMR升高說明機體免疫功能的恢復(fù)，亦預(yù)示療效較好［18］。此外，LI等［19］在復(fù)發(fā)或原發(fā)難治性DLBCL患者的研究中亦發(fā)現(xiàn)，首次復(fù)發(fā)時LMR水平可影響挽救治療的反應(yīng)率，首次復(fù)發(fā)時低LMR（LMR＜2.0）是OS和PFS不良的影響因素。綜上認為，不論是在初治或復(fù)發(fā)難治的DLBCL患者中，治療前后監(jiān)測基線LMR水平并觀察其動態(tài)變化有助于評估DLBCL患者預(yù)后。LMR可能成為預(yù)測患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的有效指標(biāo)，對指導(dǎo)臨床是否行進一步鞏固治療具有一定參考價值。

3 血小板及血小板-淋巴細胞比值

血小板是自成熟骨髓巨核細胞中裂解脫落而成的小塊無核血細胞碎片，激活后可釋放VEGF和血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）等促生長物質(zhì)，加速腫瘤細胞生長和血管生成，使腫瘤細胞轉(zhuǎn)移擴散，反之腫瘤亦可促進血小板生成，誘導(dǎo)血小板聚集、活化［20］。CHEN等［21］在100例DLBCL患者研究中發(fā)現(xiàn)血小板減少癥與B癥狀、骨髓受累、臨床分期較晚及高IPI等臨床特征有關(guān)，認為血小板減少是DLBCL患者的不良預(yù)后因素（HR＝4.297 95%CI：1.786～10.343，P＝0.001）。血小板-淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）已被證實是結(jié)直腸癌、肝細胞癌、食管癌、卵巢癌和胰腺癌等腫瘤的不良預(yù)后因子［22］。WANG 等［23］研究納入 182例DLBCL患者，發(fā)現(xiàn)高PLR組（PLR≥150）和低NLR組（NLR＜2.32）患者的PFS和OS均較差，PLR、NLR可能成為評價DLBCL患者預(yù)后的獨立指標(biāo)，多因素分析顯示PLR是影響DLBCL患者OS和PFS的獨立因子（POS=0.038，PPFS=0.041），但 NLR 不是影響患者的獨立預(yù)后因素（POS=0.148，PPFS=0.173），說明PLR較NLR具有更好的生存預(yù)測價值。然而，MELCHARDT等［24］分析515例DLBCL患者PLR與預(yù)后的關(guān)系，以435.4為臨界值，發(fā)現(xiàn)高PLR組（PLR≥435.4）患者的PFS和OS與低PLR組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義?？梢娔壳皩τ赑LR在DLBCL中的預(yù)后價值，各研究結(jié)論不一，造成這一結(jié)果的原因不明，各研究PLR截點值及納入人群的種族、地域值得關(guān)注。

4 白蛋白-球蛋白比值

血清白蛋白水平可反映營養(yǎng)狀況和全身炎癥反應(yīng)程度，低白蛋白水平與DLBCL患者高死亡風(fēng)險有關(guān)［25］。血清球蛋白水平升高與炎癥反應(yīng)增強有關(guān)，而多種炎癥因子導(dǎo)致的高球蛋白血癥可影響惡性腫瘤的特異性生存［26］。有研究報道，血清白蛋白降低與球蛋白升高與多種腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)，而白蛋白-球蛋白比值（albumin to globulin ratio，AGR）是評估腫瘤炎癥反應(yīng)程度和預(yù)后的可靠預(yù)測指標(biāo)［27］。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，相比AGR≥1.1的普通人群，AGR<1.1的普通人群與全因死亡率、癌癥發(fā)病率和死亡率風(fēng)險增加有關(guān)，尤其是在肝臟和血液系統(tǒng)腫瘤［28］。另有研究發(fā)現(xiàn)，低AGR（AGR＜1.3）與更高的死亡風(fēng)險和更多結(jié)外病變相關(guān)，是多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤及實體腫瘤預(yù)后不良因素［29］。一項回顧性研究納入R-CHOP治療的232例DLBCL患者，結(jié)果顯示，與高AGR組（AGR≥1.22）患者比較，低 AGR 組（AGR＜1.22）患者的完全緩解率顯著降低，且治療相關(guān)死亡率明顯升高；多因素分析結(jié)果顯示，低AGR是DLBCL患者OS和 PFS的獨立預(yù)后不良因素［30］。YUE 等［31］研究亦證實檢測基線AGR水平是DLBCL患者預(yù)后不良的可靠預(yù)測手段。可見，AGR降低與DLBCL患者不良預(yù)后有關(guān)，治療前檢測其水平并在治療過程中及時給予有效輔助治療，可能有助于減輕治療毒副反應(yīng)，改善預(yù)后。

5 C-反應(yīng)蛋白及格拉斯哥預(yù)后分數(shù)

C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是由肝細胞合成的一種急性期反應(yīng)蛋白，常用于檢測體內(nèi)的炎癥反應(yīng)水平。研究表明，惡性腫瘤患者血清CPR水平明顯高于正常人，可能與炎癥因子刺激肝細胞合成CPR有關(guān)［32］。TROPPAN 等［33］研究亦發(fā)現(xiàn)，CRP 升高的DLBCL患者5年OS和PFS降低，高水平CPR可能是DLBCL患者獨立的預(yù)后不良因素?；谘錍RP和白蛋白水平計算的格拉斯哥預(yù)后分數(shù)（glasgow prognostic score，GPS）可反映機體炎癥反應(yīng)程度和營養(yǎng)狀況。LI等［34］發(fā)現(xiàn)，與實體腫瘤（如結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌和肺癌）類似，GPS是預(yù)測接受R-CHOP治療DLBCL患者進展和生存的可靠因子，GPS較低的DLBCL患者往往具有更長的PFS和OS；多變量分析結(jié)果亦提示高GPS是DLBCL患者OS的獨立不良預(yù)測因子。HAO等［35］分析幾種常見的基于炎癥得出的預(yù)后評分指數(shù)對DLBCL患者預(yù)后的評估價值，單因素分析結(jié)果顯示GPS、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)、NLR和PLR與DLBCL患者OS有關(guān)，而多因素分析顯示僅GPS是影響OS（HR=1.781，95%CI=1.065～2.979，P=0.028）和 PFS（HR=1.763，95%CI=1.165～2.667，P=0.007）的獨立因素，說明 GPS在預(yù)測DLBCL患者生存方面優(yōu)于其他炎癥評分指數(shù)。綜上認為，GPS與DLBCL患者預(yù)后密切相關(guān)，基線GPS水平有望成為利妥昔單抗時代DLBCL新型預(yù)后模型中的重要組成部分，以指導(dǎo)DLBCL患者治療方案的選擇及評估預(yù)后。

6 其他炎癥指標(biāo)及相關(guān)炎癥復(fù)合指數(shù)

除上述指標(biāo)外，其他炎癥指標(biāo)如紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、紅細胞分布寬度、血小板聯(lián)合血紅蛋白、血小板聯(lián)合白蛋白及預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）等與 DLBCL患者預(yù)后的關(guān)系亦引起學(xué)者的關(guān)注，且證實具有一定的預(yù)后評估價值。研究發(fā)現(xiàn)高ESR（ESR≥37.5 mm/h）與DLBCL患者較差的病理因素有關(guān)，如Myc蛋白陽性、雙表達淋巴瘤和非GCB亞型等，也是DLBCL患者治療過程中檢測療效和評估疾病狀態(tài)的有效指標(biāo)，初始化療后獲得完全緩解或部分緩解的患者，大多ESR降至臨界值以下，而疾病穩(wěn)定或出現(xiàn)進展的患者ESR幾乎保持在臨界值以上，說明ESR對評估療效、預(yù)測疾病進展或復(fù)發(fā)及制定治療方案具有重要價值［36］。紅細胞分布寬度是反映血液循環(huán)中紅細胞體積變化的系數(shù)，炎癥可損害紅細胞生成并改變紅細胞膜，引起紅細胞成熟度的改變，從而導(dǎo)致紅細胞分布寬度升高，而基線紅細胞分布寬度升高提示DLBCL患者預(yù)后不良［37］。有研究發(fā)現(xiàn)，較高的血小板聯(lián)合血紅蛋白和較低的血小板聯(lián)合白蛋白與DLBCL患者OS較差有關(guān)［38-39］。此外，研究表明，PNI與DLBCL患者的治療反應(yīng)有關(guān)，低 PNI（PNI＜40）組患者完全緩解率較低，治療相關(guān)毒性風(fēng)險增加［40］。

7 小結(jié)

外周血血象指標(biāo)可反映全身炎癥反應(yīng)程度，對早期識別高危DLBCL患者、預(yù)測疾病復(fù)發(fā)、評估近期療效及遠期預(yù)后、制定個體化治療模式具有重要的臨床意義。中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、血小板、血清白蛋白、C-反應(yīng)蛋白和格拉斯哥預(yù)后評分等常見的外周血炎癥指標(biāo)及相關(guān)炎癥復(fù)合指數(shù)與DLBCL患者預(yù)后的關(guān)系已得到初步證實，且具有檢測方便、價格低廉、創(chuàng)傷小，易于動態(tài)檢測等優(yōu)點，在臨床上容易推廣應(yīng)用，有望成為預(yù)測DLBCL患者預(yù)后的指標(biāo)及治療新靶點。但規(guī)范各指標(biāo)的截點值以及各指標(biāo)聯(lián)合的有效方案等尚需進一步研究，更有效的炎癥指標(biāo)及相關(guān)炎癥復(fù)合指數(shù)亦需不斷深入挖掘。