低氧環(huán)境下阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與尿蛋白的關(guān)系探討

孫雪 梅峰

睡眠過程中口鼻呼吸氣流停止10s或以上稱為睡眠呼吸暫停，主要包括中樞性睡眠呼吸暫停（CSA），阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）及混合性睡眠呼吸暫停（MSA）。其中以阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）最常見，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是最常見的睡眠呼吸疾患。臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)為睡眠時打鼾、他人目擊的呼吸睡眠暫停和日間嗜睡[1]，隨著現(xiàn)代代謝綜合征的增多，OSAHS 已成為臨床呼吸疾病研究熱點(diǎn)之一。多項(xiàng)研究證實(shí)，OSAHS是心腦血管疾?。ǜ哐獕骸用}粥樣硬化、冠心病、心律失常、充血性心力衰竭及腦卒中等）和代謝性疾?。?型糖尿病、胰島素抵抗、高脂血癥等）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2～4]，上述危險(xiǎn)因素也為OSAHS的并發(fā)癥，并且促進(jìn)慢性腎臟病發(fā)生、發(fā)展，這些危險(xiǎn)因素如得不到良好的控制將誘發(fā)并加重腎功能的下降，促進(jìn)慢性腎臟疾?。–KD）的發(fā)生、發(fā)展[5]。研究表明OSAS 可以增加氧化應(yīng)激并減少內(nèi)皮功能，通過評估OSAS 內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激之間的關(guān)聯(lián)，研究結(jié)果表明OSAS 和心臟代謝性合并癥的患者具有增加的氧化應(yīng)激和動脈功能障礙可能[6]，缺氧又是慢性腎臟病的重要原因之一，故本研究對低氧環(huán)境下OSAHS與蛋白尿的關(guān)系、機(jī)制及治療方案進(jìn)行初步說明。

1 低氧與尿蛋白的關(guān)系

隨著海拔高度的上升，氧含量減少，氧分壓降低，機(jī)體缺氧、低氧會造成全身多器官功能損害。近年來，許多慢性腎臟病的動物模型中均已發(fā)現(xiàn)存在明顯的腎臟缺氧，同時不斷有研究表明，慢性腎臟病進(jìn)行性發(fā)展的重要機(jī)制可能為腎臟缺血、缺氧。何林麗等[7]研究報(bào)道，高原地區(qū)缺氧可引起高原紅細(xì)胞增多癥，部分患者合并蛋白尿，經(jīng)腎活檢后，病理結(jié)果提示高原紅細(xì)胞增多癥（HAPC）一樣可能影響腎臟功能并能引起臨床癥狀及腎臟組織病變，即出現(xiàn)“HAPC 腎損害”。鐘旭等[8]研究報(bào)道，缺氧使交感神經(jīng)興奮性增高，兒茶酚胺、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）被激活，產(chǎn)生強(qiáng)大的縮血管作用，改變腎臟血流動力學(xué)，繼而引起缺血性腎損害和蛋白尿。此外，慢性缺氧可引起腎小管功能減退，腎小管重吸收功能受損，出現(xiàn)蛋白尿，加重腎臟損傷。同時，也有研究表明慢性腎臟病中的最終共同途徑是慢性腎臟缺氧，其影響表觀遺傳過程，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和微小RNA和染色質(zhì)的構(gòu)象變化[9]。

2 低氧對睡眠的影響

高海拔地區(qū)低壓低氧，最早有關(guān)高海拔地區(qū)睡眠的系統(tǒng)性研究報(bào)道是1970年在南極洲工作的受試者中進(jìn)行的[10]，腦電圖顯示，睡眠紊亂主要表現(xiàn)為慢波睡眠（3，4 期睡眠）顯著減少。研究報(bào)道，進(jìn)入高原后的第1天，會出現(xiàn)淺睡眠時間增多，慢波睡眠時間減少，總之，進(jìn)入高原后，氧含量下降。睡眠的變化主要表現(xiàn)為淺睡眠增加或不變，慢波睡眠減少，覺醒增多，睡眠質(zhì)量下降[11，12]。高原睡眠時普遍存在低氧血癥，并且隨著海拔高度的增高，脈氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）進(jìn)一步下降[13，14]，低氧血癥導(dǎo)致了呼吸中樞的不穩(wěn)定性，產(chǎn)生呼吸波動導(dǎo)致周期性呼吸的發(fā)生，而周期性呼吸發(fā)生的時間與低氧性的過度通氣的時間又呈正相關(guān)[15，16]。由于高海拔地區(qū)的OSAHS患者為持續(xù)性低氧，間斷性缺氧加重的情況，郝麗娟[17]等研究報(bào)道，OSAHS 人群的男女發(fā)病差異［（4～6）：1］已成共識，然而其數(shù)據(jù)顯示青海高海拔地區(qū)男女OSAHS 患者比例為11.77：1，且女性高發(fā)年齡比男性晚10年，女性高發(fā)年齡為50 歲以上。此項(xiàng)研究表明低氧環(huán)境對OSAHS性別的患病率有顯著影響。

3 OSAHS 與尿蛋白的關(guān)系

尿白蛋白是心血管病發(fā)病率和死亡率的標(biāo)志物，并且也被認(rèn)為是腎臟和血管系統(tǒng)中的血管內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志物。降低尿白蛋白與心血管和腎臟疾病減少有關(guān)。OSAHS可累及全身各臟器，是多種全身疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，常累及腎臟。而OSAHS與腎損害相互影響又是雙向的，OSA的患病率在CKD患者中更大，積極的透析可改善OSA。目前的文獻(xiàn)表明[15]CKD 和OSA 之間的雙向關(guān)聯(lián)通過一些潛在的病理機(jī)制，這增加了兩種疾病彼此存在風(fēng)險(xiǎn)因素的可能性。CKD 可通過多種機(jī)制導(dǎo)致OSA，包括化學(xué)反應(yīng)反應(yīng)性的改變，由于液體超負(fù)荷導(dǎo)致的咽縮窄和尿毒癥毒素的積累。OSA 還可以加速腎功能的惡化。此外，間歇性缺氧的動物遭受組織病理學(xué)腎損傷的可能性更大[18]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）患者間歇性低氧血癥可能導(dǎo)致微量白蛋白尿出現(xiàn)。OSAS 患者的體質(zhì)指數(shù)（BMI），尿白蛋白與肌酐比值均高于非睡眠性打鼾患者。在OSAS患者中微量白蛋白尿的出現(xiàn)取決于疾病的嚴(yán)重程度和低氧血癥。在OSAS 患者中，如果出現(xiàn)微量白蛋白尿應(yīng)定期檢查心血管疾病發(fā)病率或死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[19]。在OSAHS 中CKD（eGFR＜60ml/min/1.73m2）的患病率較呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）＜5次/h的患者也明顯增加，且eGFR與AHI值密切相關(guān)，獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素[20，21]。目前已有研究關(guān)注血液透析的終末期腎臟病患者合并OSAHS[22]，然而對于非終末期腎臟病患者中OSAHS對腎臟的影響知之甚少。既往研究發(fā)現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和慢性腎臟疾?。–KD）之間的關(guān)聯(lián)。然而，具有混雜因素例如糖尿病和高血壓的受試者不被排除，在沒有高血壓或糖尿病的嚴(yán)重OSA患者中存在CKD的高患病率。Linz等[23]發(fā)現(xiàn)在OSA的嚴(yán)重性和腎功能損傷之間發(fā)現(xiàn)顯著的正相關(guān)。另有研究表明[21]，尿蛋白還可以診斷睡眠呼吸暫停，美國大約2%～3%的兒童患有阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）。這種病癥的特征在于在睡眠期間部分或完全阻塞上呼吸道的重復(fù)事件，導(dǎo)致全身高碳酸血癥，低氧血癥和喚醒的復(fù)發(fā)事件以及打鼾，其影響所有兒童的7%～10%。由于臨床病史和身體檢查在具有OSA 的兒童與原發(fā)性打鼾（PS）兒童在睡眠結(jié)構(gòu)沒有明顯改變的分化中是不可靠的，尿蛋白增加OSA，并提供了一種無創(chuàng)方法快速和方便的診斷OSA 在打鼾的孩子[24]。Kinebuchi 等[25]曾研究報(bào)道，OSAHS患者出現(xiàn)腎常規(guī)指標(biāo)（如肌酐、尿素氮、血尿酸等）異常時，已經(jīng)是腎功能損害的中晚期，50%的患者可能發(fā)展成腎病終末期。高血壓及肥胖患者伴有OSAHS 可出現(xiàn)蛋白尿并且有可能出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率降低。國內(nèi)外對于OSAHS 引起腎損害的機(jī)制尚不統(tǒng)一，嚴(yán)重的OSAHS與血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C、白細(xì)胞密切相關(guān)，表明嚴(yán)重OSAHS 可能啟動早期腎損傷的病理過程，可能與慢性間歇性缺氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥級聯(lián)的啟動相關(guān)[26]。OSA相關(guān)的腎功能障礙的潛在機(jī)制包括腎缺氧，高血壓，內(nèi)皮功能障礙，交感神經(jīng)系統(tǒng)的活化。重復(fù)阻塞性呼吸事件導(dǎo)致血壓上升和腎臟灌注不足，以及神經(jīng)體液反應(yīng)和增加蛋白質(zhì)/肌酐比[27]。小尿蛋白損失（低級白蛋白尿或微量白蛋白尿）可以反映腎小球?yàn)V過屏障改變的滲透性。與無阻塞性睡眠呼吸暫停的對照受試者相比，具有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停的兒童在晨尿中白蛋白的低級排泄增加的風(fēng)險(xiǎn)更高。這些發(fā)現(xiàn)可以反映由阻塞性睡眠呼吸暫停引起的夜間低氧血癥及交感神經(jīng)激活相關(guān)的腎小球過濾屏障通透性的改變[28]。

Rosas[29]通過對進(jìn)行持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療前后患者腎血漿流量的評估比較，發(fā)現(xiàn)受試患者治療前腎血漿流量相對于正常組已經(jīng)有明顯的下降趨勢，尿蛋白改變與SaO2低于90%的睡眠時間的比例顯著相關(guān)。在CPAP 治療1 個月后，血清肌酐，血清總膽固醇和肌酐清除率降低。白蛋白尿可以在CPAP治療后進(jìn)行校正。當(dāng)OSAHS患者出現(xiàn)蛋白尿時，可首先通過減肥及睡眠體位改變等其他改變生活方式的基礎(chǔ)治療外，還可通過持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）、口腔矯治器及其他手術(shù)等方式治療原發(fā)病。CPAP主要通過減少胸廓內(nèi)和胸壁的壓力，減少靜脈回流和左、右心室舒張末期的容量降低前負(fù)荷，其次降低左心室后負(fù)荷，導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)增加和循環(huán)時間減少，使呼吸變得更加穩(wěn)定。短期使用合適的CPAP可以減少慢性心力衰竭患者肌肉交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，并且對血流動力學(xué)更有益[30]，也就是說CPAP 通過顯著減少重復(fù)呼吸暫停和呼吸不足，從而減少腎缺氧和交感神經(jīng)激活來改善蛋白尿。這種情況表明CPAP是OSA與蛋白尿合并患者有效的治療方式。因此，OSA和蛋白尿之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)引起爭議。若患者處于低氧環(huán)境下，由于低氧對睡眠結(jié)構(gòu)有影響，低氧又會造成尿蛋白的發(fā)生，目前對于低氧環(huán)境下OSAHS與蛋白尿的發(fā)生尚無定論，推測是由于患者腎臟處于持續(xù)性低氧，間斷性缺氧加重導(dǎo)致，仍有待進(jìn)一步研究。

缺氧是慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展的重要因素，腎損害時多項(xiàng)生化指標(biāo)均可發(fā)生變化，尤以蛋白尿最為常見，而蛋白尿作為腎臟的獨(dú)立危險(xiǎn)因素又進(jìn)一步加重了腎損害，兩者之間相互作用。OSAHS對腎臟功能的影響是多方面的，臨床上出現(xiàn)蛋白尿常提示腎臟損傷，故治療蛋白尿?qū)ρ泳從I臟病的進(jìn)展，預(yù)防腎臟病的發(fā)生起到重要作用。

低氧環(huán)境下OSAHS 患者尿蛋白出現(xiàn)可能與呼吸指數(shù)相關(guān)，尿白蛋白水平的測定是一種簡單、便宜和無創(chuàng)的方法，可能是一個有希望的生物標(biāo)志物，以識別OSAS患者的高危人群，這些患者可能通過更近的醫(yī)療隨訪和預(yù)防性治療受益。由于OSAHS患者診斷中檢測的呼吸指數(shù)較多，包括呼吸暫停指數(shù)（AHI）、夜間最低氧飽和度（LSaO2）、呼吸微覺醒指數(shù)、總睡眠時間、氧減指數(shù)等，故應(yīng)明確低氧環(huán)境中OSAHS 患者中哪些呼吸指數(shù)與尿蛋白具有相關(guān)性，并進(jìn)一步行針對性的干預(yù)，改善患者預(yù)后。