MVECs抗炎癥感染作用及應(yīng)用前景

武果桃，牛國慶

（1.山西省農(nóng)業(yè)科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所，山西 太原 030032；2.太原市小店區(qū)畜禽繁育工作站，太原 030032）

血管內(nèi)皮細(xì)胞（Vascular endothelial cells,MVECs）為存在于血液與組織液之間的一層單層的扁平鱗狀上皮細(xì)胞，是微血管的重要組成部分。作為血管壁與血液之間的分界，維持血液的正常流動狀態(tài)，調(diào)節(jié)血管內(nèi)外的物質(zhì)交換，在調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、維持正常生理和免疫功能，以及介導(dǎo)疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸等方面都發(fā)揮主要作用[1]。最初MVECs被認(rèn)為是一種屏障細(xì)胞，而近些年研究表明它是細(xì)菌毒素等致病因子的靶細(xì)胞[2]。

MVECs具有十分重要的生理學(xué)功能，有參與血液與組織間的物質(zhì)交換和能量代謝的重要功能，也參與體內(nèi)多種重要的平衡調(diào)節(jié)及細(xì)胞功能的調(diào)控。目前研究發(fā)現(xiàn)，MVECs是多種疾病病理變化的重要靶區(qū)，也是細(xì)胞因子、炎癥因子作用的靶細(xì)胞。近年來研究已證實(shí)多種中藥及有效成分能從多個(gè)方面調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞活性物質(zhì)分泌、抗細(xì)胞凋亡等達(dá)到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，MVECs已成為醫(yī)學(xué)研究的重要領(lǐng)域和熱門話題。

1 MVECs及其功能

MVECs是一種多功能的分泌細(xì)胞，合成并分泌多種生物活性物質(zhì)。從結(jié)構(gòu)分析，MVECs與循環(huán)血液直接接觸，將血液內(nèi)外分開，是微血管通透性主要的物理屏障，具有屏障功能；從功能分析，MVECs分泌幾十種血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，是血管內(nèi)外物質(zhì)交換的重要場所，發(fā)揮信息傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)功能，保證內(nèi)環(huán)境平衡。MVECs在維持血管通透性、傳遞血管信息和分泌血管活性物質(zhì)等方面起關(guān)鍵作用，這種調(diào)節(jié)作用通過改變單層內(nèi)皮細(xì)胞通透性來實(shí)現(xiàn)。

MVECs既是感應(yīng)細(xì)胞又是效應(yīng)細(xì)胞，通過合成釋放多種舒張和收縮因子，維持血液微環(huán)境的正常平衡，在血液供應(yīng)、營養(yǎng)運(yùn)輸、代謝平衡、免疫細(xì)胞遷移等生理性過程以及炎癥等病理性過程中發(fā)揮重要作用。包括再生、發(fā)育、傷口愈合等一系列生理過程，MVECs結(jié)構(gòu)完整性如果被破壞，分泌功能將失調(diào)，導(dǎo)致相應(yīng)炎癥反應(yīng)和組織器官功能障礙，其中大鼠腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞（RIMVECs）是細(xì)菌內(nèi)毒素的靶細(xì)胞，是腸道疾病乃至全身疾病發(fā)生的病理基礎(chǔ)。

2 MVECs在炎癥反應(yīng)中的重要作用

炎癥是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及到諸多細(xì)胞和非細(xì)胞成分之間的相互作用[3-5]。在炎癥發(fā)生時(shí)，MVECs與機(jī)體固有免疫細(xì)胞—嗜中性粒細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)其顆粒酶活性和功能，從而發(fā)揮抵御病原體、抑制炎癥發(fā)生的作用。MVECs在急性炎癥反應(yīng)中期有重要作用。

嗜中性粒細(xì)胞（neutrophil）為多形核白細(xì)胞的一種，是構(gòu)成機(jī)體非特異性免疫系統(tǒng)抗御病原微生物感染的重要組成部分，屬吞噬和殺滅細(xì)菌的主要細(xì)胞，是機(jī)體抵御外來病原微生物，特別是化膿性細(xì)菌入侵的第一道防線。嗜中性粒細(xì)胞作為宿主防御的第一道防線，其吞噬和殺死入侵微生物的能力是至關(guān)重要的[6]。

研究表明：嗜中性粒細(xì)胞需要跨越內(nèi)皮細(xì)胞才會發(fā)揮其獨(dú)特的抑殺細(xì)菌功能[7]，中性粒細(xì)胞的吞噬過程對于清除入侵的微生物非常重要，可以防止病原微生物在體內(nèi)擴(kuò)散[8-9]。無論在感染炎癥還是在無菌性炎癥的免疫調(diào)節(jié)方面均起重要作用[8-11]。但當(dāng)MVECs發(fā)生損傷或病變時(shí)，白細(xì)胞和血小板對MVECs的黏附會缺失或過度，大量的吞噬細(xì)胞穿出，堆積加劇了炎癥反應(yīng)，造成組織的炎性損傷和病理性血栓形成。

在體內(nèi)正常穩(wěn)態(tài)環(huán)境中，中性粒細(xì)胞處于休眠未激活狀態(tài)，在外周血循環(huán)中進(jìn)行隨意沒有方向性的緩慢移動，半衰期僅6～7 h[11]，只有當(dāng)致病菌侵入機(jī)體后，嗜中性粒細(xì)胞才從相鄰內(nèi)皮細(xì)胞間或內(nèi)皮細(xì)胞中穿過，殺菌功能被MVECs激活，并向損傷部位進(jìn)行趨向性移動[10-11]，首先產(chǎn)生非特異性免疫反應(yīng)，以細(xì)胞吞噬作用和炎癥為主，滲出到血管外炎癥部位，發(fā)揮抵御病原菌作用，隨后產(chǎn)生特異性免疫，兩者結(jié)合，共同消滅致病菌。在這一過程中一方面發(fā)揮其殺菌吞噬作用，另一方面釋放多種細(xì)胞因子，募集更多的免疫細(xì)胞穿出發(fā)揮殺菌作用減輕炎性損傷。

炎癥發(fā)生時(shí)，嗜中性粒細(xì)胞與MVECs的黏附作用發(fā)揮了巨大的作用[12]。研究表明：嗜中性粒細(xì)胞的炎性損傷呈黏附依賴性，即依賴于嗜中性粒細(xì)胞與MVECs黏附的強(qiáng)度[13]。研究表明[14]：白細(xì)胞黏附功能異常會導(dǎo)致免疫功能下降，引起炎癥反應(yīng)和組織損傷。在炎癥條件下，嗜中性粒細(xì)胞黏附到MVECs表面并且釋放活性氧和有毒物質(zhì)，活性氧和有毒物質(zhì)的釋放刺激MVECs導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，MVECs凋亡被認(rèn)為是血管壁上引發(fā)炎癥的機(jī)理，MVECs的通透性與鈣庫調(diào)控性鈣離子通道的活化密切相關(guān)，MVECs通透性的升高和白細(xì)胞滲出是急性炎癥反應(yīng)的重要特征。

嗜中性粒細(xì)胞雖然能吞噬細(xì)菌但不能徹底消化細(xì)菌[15]，在細(xì)菌毒素?fù)p傷MVECs情況下，嗜中性粒細(xì)胞跨內(nèi)皮后滅菌功能未被激活，不能抑殺胞內(nèi)和胞外細(xì)菌，只有穿越非損傷的MVECs后才具有很強(qiáng)的胞內(nèi)消化和胞外殺菌功能。

研究證明MVECs功能受損是微循環(huán)功能障礙的主要原因，也是多種疾病發(fā)生的主要因素，微循環(huán)暢通百病不生，微循環(huán)障礙百病之源，內(nèi)環(huán)境紊亂與MVECs功能受損相互影響，如炎癥、缺血缺氧、高血糖、高血脂等多種疾病會導(dǎo)致MVECs損傷；另一方面，MVECs功能受損又會引起或加重糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等疾病。

3 中藥對MVECs的保護(hù)作用

中藥對MVECs的調(diào)節(jié)保護(hù)作用越來越受到廣大學(xué)者重視，目前中藥有效保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的報(bào)道有很多[16-18]，中藥有改善MVECs通透性、抑制細(xì)胞凋亡、增加細(xì)胞活性等功能，中藥對MVECs的保護(hù)作用主要有：

（1）中藥可通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞或MVECs表面黏附分子水平改善白細(xì)胞黏附功能，發(fā)揮抗炎作用，減少組織損傷。

（2）通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞與MVECs的黏附，改善機(jī)體免疫功能發(fā)揮抗組織損傷作用。

（3）通過增強(qiáng)neutrophil與MVECs的黏附，促進(jìn)neutrophil穿越血管內(nèi)皮滲出，在傷口局部聚集，吞噬消化細(xì)菌，清除壞死組織，最終通過化學(xué)介質(zhì)、細(xì)胞因子及各種細(xì)胞相互作用使傷口愈合。

（4）一些中藥方劑具有抗細(xì)菌毒素對MVECs傷害的作用。

中藥方劑治療細(xì)菌病的機(jī)制主要在于阻斷細(xì)菌毒素對MVECs的傷害，抑殺細(xì)菌的機(jī)制是調(diào)動MVECs激活嗜中性粒細(xì)胞消化和殺菌功能以清除體內(nèi)的感染細(xì)菌。

中藥通過降低脂質(zhì)過氧化、抗氧化損傷、調(diào)節(jié)MVECs活性物質(zhì)、抑制MVECs凋亡等作用來保護(hù)MVECs的功能。

4 MVECs的應(yīng)用前景

MVECs損傷是造成微循環(huán)功能障礙以及多種疾病發(fā)生的主要因素，在許多疾病的致病機(jī)制中有著重要作用。中藥保護(hù)MVECs不受致病因子損傷越來越受到關(guān)注，大量研究表明：中藥單體、有效成分或復(fù)方制劑都可以保護(hù)MVECs的功能，通過降低機(jī)體脂質(zhì)過氧化、抗氧化損傷、調(diào)節(jié)MVECs活性物質(zhì)抑制MVECs凋亡等作用完成。中藥能從多方面保護(hù)MVECs免受損傷和促進(jìn)其增殖，為中藥治療MVECs功能受損相關(guān)性疾病提供藥理學(xué)依據(jù)。

目前中藥對MVECs保護(hù)和調(diào)節(jié)作用的研究還不夠系統(tǒng)，隨著對MVECs研究的深入，MVECs將廣泛應(yīng)用于藥理學(xué)、生理學(xué)和病理學(xué)的研究中。通過保護(hù)MVECs的方法篩選抗菌藥物，對于進(jìn)一步篩選單味藥的水溶性成分提供了方向和理論基礎(chǔ)，為獸醫(yī)臨床使用和研究中藥防治細(xì)菌性疾病提供了一定的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。