冷凍消融與外科手術(shù)治療肺癌的現(xiàn)狀

付永強, 劉冰

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)2018年3月中國國家癌癥中心發(fā)布的一項數(shù)據(jù)顯示,截至2017年8月肺癌每年發(fā)病約78.1萬,居惡性腫瘤首位。Graham[1]于1933年成功完成了世界首例肺癌切除術(shù);1941年, 張紀正教授完成了我國首例肺癌外科手術(shù),自此肺癌的外科治療取得了長足的進步。隨著微創(chuàng)理念的不斷深入,人們對于微創(chuàng)治療需求不斷增長,于20世紀90年代初期,以電視胸腔鏡手術(shù)(VATS)為主的微創(chuàng)胸外科應(yīng)運而生,現(xiàn)已成為肺癌治療的常規(guī)術(shù)式。冷凍外科治療最早開始于1963年,COPPER[2]首先采用液氮冷凍治療惡性腫瘤;1993年,美國ENDOCARE公司在世界上首創(chuàng)了低溫手術(shù)系統(tǒng)Cryocare Surgical System,使得冷凍治療有了突破性的進展,其功率強大、使用方便、定位準確、療效確切,獲得醫(yī)學(xué)界的廣泛認可。近年來,盡管傳統(tǒng)手術(shù)治療仍然是肺癌最為常規(guī)且有效的治療手段,不可忽視的是冷凍消融作為微創(chuàng)治療方式在肺癌的治療中顯示了其獨特的優(yōu)越性。

1 外科手術(shù)治療

1.1 適應(yīng)證

根據(jù)2018年第5版美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)非小細胞肺癌指南推薦,手術(shù)治療主要適應(yīng)證為肺癌TNM分期中相對早期肺癌患者,如Ⅰ期、Ⅱ期以及部分ⅢA期的肺癌患者。值得關(guān)注的是盡管隨著肺癌綜合治療方式的不斷改進,手術(shù)切除的適應(yīng)證不斷放寬,但中晚期患者手術(shù)治療效果并不理想。

1.2 手術(shù)方式

1995年北美肺癌研究小組進行了一項隨機對照研究,比較肺葉切除術(shù)與局限性切除術(shù)(包括肺段切除和楔形切除)治療T1N0M0期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC),其中局限性切除組的局部復(fù)發(fā)率為6.3%,明顯高于肺葉切除術(shù)組的2.1%(P=0.008);局限性切除組5年生存率為83.1%,略低于肺葉切除組的89.1%[3]。2018年美國胸外科學(xué)會(AATS)公布了CALGB140503(ALLIANCE)研究的短期研究成果[4],該研究納入了697例肺癌患者,所有患者被隨機分配到肺葉切除組和亞肺葉切除組,總體微創(chuàng)手術(shù)比例達80%,結(jié)果顯示:全組患者30 d與90 d 死亡率分別為0.9%和1.4%,肺葉切除組30 d和90 d死亡率分別為1.1%和1.7%,亞肺葉切除組30 d和90 d死亡率分別為0.6%和1.2%,兩組患者圍手術(shù)期死亡率無顯著性差異;肺葉切除組中出現(xiàn)3級以上嚴重并發(fā)癥患者占比15. 2%,亞肺葉切除組占比14.2%,在嚴重并發(fā)癥發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。該研究短期結(jié)果初步證實了在現(xiàn)有手術(shù)技術(shù)下,無論是肺葉切除還是亞肺葉切除,總體術(shù)后30 d和90 d死亡率以及并發(fā)癥發(fā)生率均較低,而不同術(shù)式間遠期療效對比尚待更進一步的研究證實。

1.3 開胸手術(shù)與VATS

2006年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)以及2007年美國胸部醫(yī)師協(xié)會肺癌治療指南都將VATS與開胸手術(shù)并列作為早期肺癌外科合理治療手段。傳統(tǒng)后外側(cè)切口為常規(guī)開胸術(shù)的經(jīng)典手術(shù)入路,手術(shù)創(chuàng)傷大,并發(fā)癥相對較多,目前已不再作為首選入路;而后經(jīng)改良的后外側(cè)小切口開胸術(shù),切口相對較小,使用也較為廣泛,但切開仍然較大,長10～15 cm[5]。VATS則以創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快的優(yōu)點,近年來被廣泛應(yīng)用,部分學(xué)者認為其可以取代傳統(tǒng)開胸手術(shù)[6-7]。甚至有學(xué)者認為傳統(tǒng)開胸手術(shù)將作為VATS的補充手術(shù)方式[8]。Wood[9]則認為VATS的許多優(yōu)勢可能是由于除了具體的手術(shù)方法以外的因素,盡管VATS在胸外科方面提供了巨大的臨床進步,但這一進步的很大一部分在于改善了開放手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期管理。Kuritzky等[10]比較VATS肺葉切除術(shù)與保留肌肉的胸廓切開術(shù)相比較似乎也證明VATS沒有優(yōu)勢。但相較于傳統(tǒng)開胸手術(shù),VATS 具有手術(shù)創(chuàng)傷小、出血量少、術(shù)后疼痛輕、對心肺功能影響小、恢復(fù)快及符合患者美容要求等優(yōu)點已達成共識[5,8,11]。

1.4 具體應(yīng)用

1.4.1 早期NSCLC的手術(shù)治療 隨著影像技術(shù)的不斷進步以及人們健康觀念的提升,肺癌的早期發(fā)現(xiàn)率與診斷率正不斷攀升,手術(shù)治療作為早期肺癌首選治療方式已達成共識。2012年Nomori等[12]對179例T1N0M0NSCLC患者分別行肺段切除術(shù),其中包括134例瘤體直徑≤2.0 cm的患者以及45例瘤體直徑在2.1～3.0 cm之間的患者,中位隨訪時間43個月,其中6例患者(3.4%)出現(xiàn)遠處復(fù)發(fā),而3例患者(1.7%)發(fā)生局部復(fù)發(fā);瘤體直徑≤2.0 cm的患者5年總體生存率為94%,瘤體直徑在2.1～3.0 cm之間的患者5年生存率為81%。2017年Han 等[13]在單孔腔鏡手術(shù)治療Ⅰ期NSCLC的中期療效評價研究中顯示:單孔VATS組以及雙孔、三孔VATS組其3年無復(fù)發(fā)生存率為76. 9%、87. 5% 及79. 9%,3組間無復(fù)發(fā)生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Yang等[14]對470例臨床Ⅰ期NSCLC患者分別采用RVATS、VATS和開放手術(shù),研究顯示:3組5年生存率分別為77.6%、73.5%和77.9%,3組間5年生存率無顯著性差異。由此,對于早期NSCLC患者如若能盡早手術(shù),無論采用何種術(shù)式,其生存率都較為令人滿意。

1.4.2 進展期NSCLC的手術(shù)治療 盡管肺癌的早期診斷率有所提升,但大部分患者在發(fā)現(xiàn)時已處于進展期,此類患者手術(shù)治療預(yù)后情況較早期肺癌相對較差,影響預(yù)后因素也更為復(fù)雜,但手術(shù)切除仍然是現(xiàn)階段進展期肺癌值得嘗試的治療方式之一。岳東升等[15]回顧性研究了2 711例肺癌患者手術(shù)切除預(yù)后的影響因素,單因素分析完全切除手術(shù)標準對術(shù)后5年生存率的影響,其結(jié)果表明術(shù)后5年總體生存率為44.6%。ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期和ⅢA期患者的術(shù)后5年生存率分別為60.5%、55.4%、43.1%、37.0%和28.1%?？梢婋S著腫瘤分期的進展,NSCLC患者術(shù)后生存期獲益有著顯著的降低。2016年P(guān)?ttgen等[16]研究手術(shù)與確定性放療作為局部晚期NSCLC患者綜合治療框架內(nèi)治療方式其局部治愈效果時顯示:手術(shù)組中治療相關(guān)死亡率較高。在無進展生存方面,盡管手術(shù)組優(yōu)勢明顯,但與化療比較無顯著性差異。2018年Yang等[17]基于美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫分析顯示所有接受手術(shù)切除的Ⅳ期NSCLC的3 098例患者5年生存率為21.1%。對于進展期NSCLC患者,盡管手術(shù)是值得嘗試的治療方式之一,但其效果很難令人滿意。

1.5 肺癌外科手術(shù)治療并發(fā)癥

隨著電視胸腔鏡下手術(shù)治療非小細胞肺癌的普及,及單孔電視胸腔鏡的出現(xiàn),術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較傳統(tǒng)開胸手術(shù)有了很大改善,但是臨床仍然較為常見。另外,隨著手術(shù)器材的不斷更新,手術(shù)技術(shù)的進步以及圍手術(shù)期管理水平的提高,手術(shù)適應(yīng)證正在不斷擴大,同時也意味著以往認為的在年齡、器官功能狀態(tài)上為高風(fēng)險的患者接受手術(shù)的機會越來越多,勢必導(dǎo)致手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率的增加。Xie等[18]報道了1 063例單孔VATS手術(shù)患者,術(shù)中血管損傷15例,中轉(zhuǎn)開胸率49例(4.6%),手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率5.6%,術(shù)中無死亡病例。戴亮等[19]對同期住院時間延長(>7 d)的115例非小細胞肺癌術(shù)后患者病因分析顯示:全組患者占同期手術(shù)者10.3%(115/1 112),其中輕度并發(fā)癥者占全組70.4%,重度并發(fā)癥者占29.6%(34/115),因并發(fā)癥致圍手術(shù)期死亡患者占全組患者1.7%;最常見并發(fā)癥為術(shù)后漏氣,常見并發(fā)癥為肺不張、肺部感染、心房顫動、胸腔積液、心肌梗死以及皮下氣腫;不常見并發(fā)癥有肺栓塞、乳糜胸和支氣管胸膜瘺,其中2例患者因并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征導(dǎo)致呼吸衰竭而致圍手術(shù)期死亡。

2 冷凍消融治療

2005年Kawamura等[20]第一次報道了冷凍消融在肺癌局部控制中的應(yīng)用,認為冷消融在肺癌局部控制中是合適的。同年Wang等[21]在國內(nèi)第一次報道了冷凍消融術(shù)應(yīng)用于肺癌患者是安全可行的。自此,冷凍消融作為肺癌治療的一種可選方式被廣泛應(yīng)用于臨床,并取得了長足的進步。

2.1 適應(yīng)證

冷凍消融相較于外科手術(shù)治療,無疑擁有著更為廣泛的適應(yīng)證,特別是對于喪失了手術(shù)機會的患者。如高齡或合并基礎(chǔ)疾病而無法耐受全麻開胸手術(shù)的患者;CT顯示無法徹底切除的腫瘤;化療或靶向藥物治療耐藥的患者;腫瘤體積巨大,累及重要臟器結(jié)構(gòu)需冷凍消融減瘤的患者;采用多種治療方法后,局部病灶控制穩(wěn)定但不能消失或無明顯縮小的患者[22]。

2.2 具體應(yīng)用

2.2.1 冷凍消融技術(shù)治療早期非小細胞肺癌 冷凍消融技術(shù)治療早期NSCLC其療效肯定。Moore等[23]在2015年對45例行冷凍消融治療的T1N0M0NSCLC患者進行回顧性研究,其5年的生存率為67.8%±15.3%,5年特異性生存率為56.6%±16.5,5年無進展生存率為87.9%±9%,其5年生存率接近Ⅰ期NSCLC肺亞葉切除術(shù)后生存率。Yamauchi等[24]在2012年對2004至2010年間病理證實為Ⅰ期NSCLC的22例行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮冷凍消融的患者進行回顧性研究,整體2年和3年生存率分別為88%和88%,平均總生存期為62.64個月,總體生存中位數(shù)為68個月。無病2年和3年生存率分別為78%和67%,平均無病生存期為46.66個月。在冷凍消融前后對16名患者(18次治療)進行肺功能測試,肺活量預(yù)計值百分比和1秒率在冷凍消融前后沒有顯著差異。邢世江等[25]采用CT引導(dǎo)氬氦刀冷凍消融術(shù)治療28例老年早期(Ⅰ期及部分Ⅱ期)NSCLC患者:術(shù)后1個月復(fù)查CT,按實體瘤評價標準緩解率(CR+PR)為71.4%。術(shù)后3個月及6個月評價療效(CR+PR)分別為67.9%和64.3%。1～2年隨訪過程中25.0%出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,其中5例患者出現(xiàn)縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,2例患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移,死亡2例,75.0%患者未見腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移征象,所有患者均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。

2.2.2 冷凍消融技術(shù)治療進展期肺癌 進展期肺癌的消融治療作為肺癌姑息性治療的補充治療方式,其療效在臨床不斷被證實。Pusceddu等[26]對34例肺癌患者其中11例NSCLC,23例肺轉(zhuǎn)移癌行經(jīng)皮冷凍消融治療,所有的冷凍消融治療都順利完成。所有原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肺腫瘤均被消融。沒有發(fā)生與程序相關(guān)的死亡事件。 在1個月,3個月和6個月的CT隨訪掃描中,分別有82%,97%和91%的治療病變獲得技術(shù)成功(完全缺乏增強)。比較治療前和6個月CT圖像之間的腫瘤最長直徑,92%的病例顯示技術(shù)成功。杜大新等[27]在磁共振導(dǎo)引下氬氦刀冷凍消融聯(lián)合化療治療老年晚期肺癌患者研究中顯示:單純化療組生存期為(18. 20±1. 55)個月, 冷凍消融聯(lián)合化療組生存期為(13. 10 ±1. 80)個月,提示冷凍消融聯(lián)合化療較單純化療有一定的優(yōu)勢。Kongnyuy等[28]對50例晚期肺癌患者采用氬氦刀冷凍消融治療,中位生存時間19個月,1年、2年生存率分別為87.2%,22.4%。

2.2.3 冷凍消融技術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移癌 冷凍消融技術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移癌的安全性和有效性也不斷被證實,并能有效改善患者生存質(zhì)量。Thierry等[29]以1～5個肺外癌的轉(zhuǎn)移,最大直徑為3.5 cm為入組標準納入了40例60次肺轉(zhuǎn)移的患者行冷凍消融治療?；颊咂骄D(zhuǎn)移灶大小為(1.4±0.7)cm。術(shù)后隨訪6個月和12個月,使用Kaplan-Meier方法估計局部腫瘤控制,疾病特異性和總體存活率。 在6個月和12個月時,局部腫瘤控制率分別為58例中的56例(96.6%)和52例中的49例(94.2%);隨訪期間患者的生活質(zhì)量沒有變化;一年總體生存率為97.5%。Yashiro等[30]采用冷凍消融治療71例患者共210個腫瘤(11個原發(fā)性和199個轉(zhuǎn)移性肺結(jié)節(jié),平均最大直徑12.8 mm)。中位隨訪時間454 d,局部腫瘤進展率為23.8%;1、2年和3年局部緩解率分別為80.4%,69.0%和67.7%。

2.2.4 冷凍消融治療肺磨玻璃結(jié)節(jié) 對于肺磨玻璃結(jié)節(jié)患者術(shù)式選擇以及手術(shù)時機的選擇目前尚未達成共識, 其主要治療方式仍然根據(jù)醫(yī)師的臨床經(jīng)驗而選擇。Suzuki等[31]建議手術(shù)切除。也有學(xué)者認為對單純磨玻璃結(jié)節(jié)應(yīng)隨訪觀察,待其出現(xiàn)進展后再考慮手術(shù)治療[32]。2017年日本臨床腫瘤學(xué)年會[33]推薦:當(dāng)GGN>3 cm時行肺葉切除術(shù), 2～3 cm時應(yīng)行肺段切除, <2 cm時行楔形切除。即以隨訪為主, 隨訪過程中某個結(jié)節(jié)出現(xiàn)惡性傾向,僅處理該結(jié)節(jié), 其他結(jié)節(jié)繼續(xù)隨訪。Kim等[34]首次報道了對肺左下葉5 mm大小的磨玻璃結(jié)節(jié)進行冷凍消融治療,術(shù)后隨訪6個月未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。

2.2.5 冷凍消融聯(lián)合其他治療 近年來冷凍消融聯(lián)合化療治療NSCLC被認為是晚期肺癌治療的有效手段。趙丹等[35]對83例NSCLC患者,隨機分入化療組與氬氦刀冷凍消融聯(lián)合化療組。術(shù)后3、6個月、1、2年復(fù)查胸部CT,評價療效。結(jié)果:單純化療組有效率為52.3%;氬氦刀聯(lián)合化療組有效率為82.9%;差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。沈新穎等[36]對160例晚期非小細胞肺癌患者隨機分為觀察組和對照組各80例,對照組給予GP方案(吉西他濱+順鉑)化療,觀察組GP方案化療藥物用法用量同對照組,并于化療前1周給予冷凍消融治療;觀察組客觀有效率(65.00%)和疾病控制率(91.25%)均高于對照(47.50%,76.25%)(P<0.05)。也有研究表明冷凍消融聯(lián)合中藥治療晚期非小細胞肺癌具有相對理想的效果[37]。

2.3 冷凍消融的并發(fā)癥

經(jīng)皮穿刺冷凍消融治療肺癌作為微創(chuàng)治療手段,其并發(fā)癥一般比較輕微。最常見的并發(fā)癥是氣胸,大多數(shù)情況下不需要進一步干預(yù)。其他并發(fā)癥有咯血、胸腔滲液以及發(fā)熱等,文獻[26]報道術(shù)后咯血的發(fā)生率為15.0%～62.0%,需要特殊處理的為4.2%～5.5%[27]。也有關(guān)于冷凍消融后出現(xiàn)肺栓塞的個案報道[21,38],比較罕見。

3 冷凍消融與外科手術(shù)比較

雖然目前還沒有文獻關(guān)于冷凍消融與外科手術(shù)之間的對照研究報道,但近年來腫瘤微創(chuàng)的學(xué)術(shù)會議及有限的文獻顯示冷凍消融無疑是一項療效確切、安全可靠,成為醫(yī)患共同接受的肺癌微創(chuàng)治療方式。對于早期肺癌的治療,冷凍消融尚未大規(guī)模的應(yīng)用,已有相關(guān)文獻報道其3年、5年生存率和無進展生存率已然接近手術(shù)切除[12-13,23-24]。對于進展期肺癌是否適合手術(shù)治療尚存爭議,有研究顯示手術(shù)治療與化療在延長患者生存期上并無顯著差異[15]。冷凍消融治療進展期肺癌的1年、2年生存率結(jié)果較為理想,但其更遠期的5年生存率尚需遠期回顧性研究;冷凍消融與化療所表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)也令人鼓舞[37]。與此同時作為微創(chuàng)手段的冷凍消融相較于手術(shù)治療其并發(fā)癥大多無需特殊處理,嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率僅1%,優(yōu)勢更為明顯。研究[35-36,39]顯示冷凍消融與手術(shù)治療均能有效改善患者生存質(zhì)量,但缺少兩者之間對比分析的大宗病歷報道,尚需進一步研究比較兩者之間關(guān)系。

4 展望

經(jīng)皮冷凍消融治療肺癌創(chuàng)傷小,患者能反復(fù)多次治療。相較于開胸手術(shù)而言其損傷更小,術(shù)后恢復(fù)快。由于冷凍消融的冷熱循環(huán)只局限在局部,在影像引導(dǎo)下能清晰的觀察到腫瘤周圍情況,準確地控制冰球邊界,可盡量避免對穿刺路徑以及周圍組織產(chǎn)生損傷,因而是一種安全有效的治療方式[40]。同時冷凍消融的局部低溫環(huán)境作用于血管可使血管收縮、毛細血管閉塞和血流減緩[41],在術(shù)中出血的控制上優(yōu)勢明顯。同樣值得關(guān)注的是冷凍消融治療可有效提升患者機體腫瘤免疫水平,抑制腫瘤進展和轉(zhuǎn)移的相關(guān)蛋白的表達[42]。冷凍消融技術(shù)正處于迅速發(fā)展的時期,其臨床應(yīng)用廣泛,在臨床治療中不斷顯示其在肺癌治療中的應(yīng)用價值,在早期NSCLC的治療中,患者5年生存率接近于肺亞葉切除術(shù)的同時還顯示出其術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率較傳統(tǒng)手術(shù)切除低的優(yōu)勢。其在進展期肺癌,不能耐受手術(shù)的患者和肺轉(zhuǎn)移癌的治療中的應(yīng)用,有效提高了患者生活質(zhì)量,延長了生存期;在高齡,合并危險因素的患者治療中,填補了傳統(tǒng)手術(shù)的空白。冷凍消融聯(lián)合化療等其他治療方案也表現(xiàn)出了可喜的成績。雖然目前還缺乏更遠期的回顧性療效評價,也缺乏傳統(tǒng)開胸手術(shù)與冷凍消融療效隨機對照研究資料,但是從以上資料中我們不難看出冷凍消融技術(shù)在肺癌的治療中作為一種安全可取、療效確切的治療方式具有其獨特優(yōu)勢,已不僅僅局限于作為手術(shù)治療的補充,在未來我們期待其在NSCLC的治療中有著更廣泛的應(yīng)用。同時對于如何將冷凍消融技術(shù)聯(lián)合其他治療方式合理應(yīng)用于腫瘤患者的個體化治療之中,提高患者遠期生存率,也是冷凍消融治療肺癌的重要發(fā)展方向。