貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的療效研究

王亮, 高本林, 劉南

惡性腦膠質(zhì)瘤的主要病理類型包括間變星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間變少突星形細(xì)胞瘤、間變少突細(xì)胞瘤等,約50%的成人原發(fā)性惡性腦腫瘤為惡性腦膠質(zhì)瘤[1]?；颊咧饕憩F(xiàn)出惡心嘔吐、頭痛、視力障礙等顱高壓癥狀,部分患者還存在癲癇發(fā)作、精神改變和局灶性神經(jīng)癥狀等[2]。惡性腦膠質(zhì)瘤進(jìn)展迅速,死亡率較高,臨床中多給予患者保存神經(jīng)功能的手術(shù)切除治療,術(shù)后輔助局部放療,可有效提高患者生存期[3]。但由于其惡性程度較高、呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng),且具有較強(qiáng)的侵襲性,僅通過手術(shù)切除無(wú)法徹底清除腫瘤細(xì)胞,因而術(shù)后患者極易復(fù)發(fā)[4]。復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后較差,已有研究指出其中位生存期較難超過9個(gè)月[5],因此臨床中需要進(jìn)一步改善復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤患者的臨床療效。順鉑是傳統(tǒng)的臨床神經(jīng)腫瘤化療藥物,在體內(nèi)溶解后可與細(xì)胞核內(nèi)DNA的堿基相結(jié)合,造成DNA損傷,破壞DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制,抑制蛋白質(zhì)和RNA的形成,單藥治療復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤的臨床療效可達(dá)30%[6]。貝伐單抗為人源性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)單克隆抗體的一種,具有較好的抗腫瘤血管生成作用,可阻斷下游傳導(dǎo)通路,降低腫瘤新生血管的生成量,進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng),臨床中已廣泛用于肺癌和直腸癌患者的治療中[7]。本研究就貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤的療效進(jìn)行了探究?，F(xiàn)分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2018年1月期間德州市第二人民醫(yī)院收治的112例復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤為研究對(duì)象。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組(n=56)和觀察組(n=56)。對(duì)照組男36例,女20例;年齡65～85歲，平均(76.67±4.38)歲;27例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,15例間變性星形細(xì)胞瘤,12例Ⅱ～Ⅲ級(jí)星形細(xì)胞瘤,2例間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤;其中13例患者行腫瘤全切除,22例行部分切除,21例未行二次手術(shù)。觀察組男33例,女23例;年為62～87歲，平均(78.81±4.92)歲;24例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,17例間變性星形細(xì)胞瘤,13例Ⅱ～Ⅲ級(jí)星形細(xì)胞瘤、2例間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤;其中15例患者行腫瘤全切除,24例行部分切除,17例未行二次手術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)臨床診斷為復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤患者;② 年齡≥18周歲者;③首次腫瘤復(fù)發(fā)者。排除標(biāo)準(zhǔn):① 肝腎功能和血常規(guī)異常者;② 合并嚴(yán)重心腦血管疾病者;③ 凝血功能障礙者;④ 存在血栓栓塞病史者;⑤ 預(yù)計(jì)生存期<2個(gè)月;⑥ 嚴(yán)重精神疾病或認(rèn)知功能障礙者。兩組患者的年齡、性別等資料比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組:給予順鉑治療。每日靜脈滴注30 mg/m2順鉑(南京制藥廠有限公司,H20030675),且每天靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液100 ml+5 mg鹽酸托烷司瓊注射液(太極集團(tuán)四川太極制藥有限公司,H20090021),日補(bǔ)液量≥2 500 ml,靜脈滴注5%碳酸氫鈉溶液250 ml,每日1次堿化治療,用藥期間和用藥后1 d靜脈滴注20%甘露醇(四川太平洋藥業(yè)有限責(zé)任公司,H20103199)125 ml,共治療3個(gè)月。

觀察組:在對(duì)照組患者治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靜脈滴注貝伐單抗(美國(guó)羅氏制藥國(guó)際集團(tuán)公司)治療。每?jī)芍苡盟幰淮?每次劑量為10 mg/kg,初次靜脈滴注需連續(xù)輸注90～120 min,若耐受良好,第二次輸注可連續(xù)輸注60～90 min,若耐受良好,以后輸注可為連續(xù)輸注30～60 min。

1.3 觀察指標(biāo) 通過電話、微信、門診等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪,治療后隨訪10個(gè)月。比較兩組患者的臨床療效、生存狀況、生活質(zhì)量評(píng)分和不良反應(yīng)發(fā)生情況。① 臨床療效:治療后病灶體積增大>25%或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展;治療后病情無(wú)顯著改善,病灶體積縮小<50%或增大<25%為穩(wěn)定;治療后病灶體積持續(xù)1個(gè)月以上縮小>50%為部分緩解;治療后持續(xù)1個(gè)月以上病灶基本消失且臨床癥狀完全消失為完全緩解?？傆行?完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率;② 生存狀況:隨訪并記錄患者疾病控制率、5個(gè)月生存率和10個(gè)月生存率。疾病控制為治療后獲得緩解和病變穩(wěn)定的病例;③ 生活質(zhì)量評(píng)分:采用生活質(zhì)量指數(shù)問卷進(jìn)行評(píng)定。問卷包括健康狀況、情感較色、機(jī)體疼痛、心理職能、軀體較色、軀體功能、生命力、社會(huì)功能8個(gè)條目的相關(guān)內(nèi)容,每項(xiàng)評(píng)定的分?jǐn)?shù)均使用Liket-3級(jí)評(píng)分,將每項(xiàng)的分?jǐn)?shù)均轉(zhuǎn)換為0～100分,分?jǐn)?shù)越高說明生活質(zhì)量越佳;④ 不良反應(yīng):記錄并比較高血壓、發(fā)熱與感染、乏力、貧血、白細(xì)胞下降、惡心與嘔吐、鼻出血的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料分別采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn),生存率比較采用Kaplan-Meier檢驗(yàn),以P<0.05為差異統(tǒng)計(jì)學(xué)具有意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 治療總有效率觀察組(87.50%)高于對(duì)照組(67.86%),差異統(tǒng)計(jì)學(xué)具有意義(P<0.05)。見表1。

2.2 生存狀況比較 治療后隨訪10個(gè)月,觀察組患者的控制率、5個(gè)月生存率和10個(gè)月生存率分別為98.21%、89.29%和83.93%,高于對(duì)照組患者的66.07%、66.07%和55.36%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療后較治療前兩組患者的生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分均改善,且觀察組優(yōu)于對(duì)照組,差異統(tǒng)計(jì)學(xué)具有意義(P<0.05)。見表3。

2.4 不良反應(yīng)比較 不良反應(yīng)總發(fā)生率觀察組(32.15%)與對(duì)照組(35.71%)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討論

惡性腦膠質(zhì)瘤是一種惡性程度較高的顱內(nèi)占位性腦腫瘤,病情進(jìn)展快、病情重、預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高,復(fù)發(fā)率幾乎高達(dá)100%,且復(fù)發(fā)后腦膠質(zhì)瘤預(yù)后極差[8]。再手術(shù)治療僅適用于一般狀況較佳、腫瘤體積適中、腫瘤未處于非功能區(qū),且復(fù)發(fā)與首次手術(shù)間隔較長(zhǎng)的患者,對(duì)于部分一般情況較差、腫瘤體積較大、腫瘤處于功能區(qū),且復(fù)發(fā)間隔較短的患者來(lái)說,再手術(shù)治療的臨床療效相對(duì)較差[9]。部分學(xué)者認(rèn)為再程放療會(huì)造成正常腦組織損傷,尤其是部分患者腫瘤復(fù)發(fā)在首次照射野范圍內(nèi),隨著受照射劑量的逐漸增加,患者多發(fā)放射性腦水腫和腦壞死,且正常腦組織耐受劑量有限,若腫瘤復(fù)發(fā)在延髓和腦干附近,治療難度顯著增加[10]。因此臨床中目前多給予復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤患者化療治療,常用的化療藥物為細(xì)胞周期非特異性的鉑類藥物,在患者能夠忍受的毒性限度內(nèi),隨著劑量的增加其殺傷能力逐步提高[11]。但單純使用鉑類藥物治療的臨床有效率仍<50%,因而部分學(xué)者以期通過聯(lián)合用藥改善臨床療效,提高患者生存率[6]

表1 臨床療效比較[n(%)]

分組完全緩解部分緩解穩(wěn)定進(jìn)展總有效率 觀察組(n=56)19(33.93)25(44.64)5(8.93)7(12.50)48(87.50) 對(duì)照組(n=56)7(12.50)18(32.14)13(23.22)18(32.14)38(67.86)

注:兩組治療總有效率比較，χ2=6.791,P=0.023

表2 生存狀況比較[n(%)]

分組控制率5個(gè)月生存率10個(gè)月生存率 觀察組(n=56)55(98.21)50(89.29)47(83.93) 對(duì)照組(n=56)37(66.07)37(66.07)31(55.36) χ2值4.8566.5366.035 P值0.0410.0250.030

表3 生活質(zhì)量評(píng)分比較(分)

分組健康狀況情感較色機(jī)體疼痛心理職能軀體較色軀體功能生命力社會(huì)功能 治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后 觀察組(n=56)45.47±13.1375.46±6.3452.88±13.0268.42±17.8255.72±4.2571.48±4.5656.61±4.3779.22±10.4857.32±6.0676.26±6.0259.21±2.1577.42±5.0459.22±7.0979.17±7.1464.39±25.0179.17±15.72 對(duì)照組(n=56)44.79±14.0468.36±6.6855.35±5.1659.21±5.2954.45±3.9660.59±5.7555.33±4.0668.21±10.1556.21±6.1768.13±6.2560.22±1.8465.32±3.0160.34±6.9868.34±5.4066.41±23.4067.15±14.24 t值1.8972.3961.7272.5731.9492.0011.6152.5111.9152.3891.9472.5571.6491.9831.6872.767 P值0.0690.0310.0840.0110.0550.0460.1900.0200.0670.0320.0560.0150.0990.0480.0890.008

表4 不良反應(yīng)比較[n(%)]

注：兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，χ2=8.427,P=0.007。

患者使用順鉑注射液后,順鉑作為鉑的金屬絡(luò)合物在癌細(xì)胞內(nèi)逐漸水化成反式并水解,形成DNA蛋白質(zhì)交聯(lián),在DNA中形成鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián),通過修復(fù)這些交聯(lián)細(xì)胞能夠促使DNA斷裂,干擾癌細(xì)胞DNA復(fù)制,促進(jìn)癌細(xì)胞死亡[12]。本研究結(jié)果顯示,觀察組的治療總有效率(87.50%)高于對(duì)照組的(67.86%);治療后隨訪10個(gè)月,觀察組患者的控制率、5個(gè)月生存率和10個(gè)月生存率分別為98.21%、89.29%和83.93%,高于對(duì)照組患者的66.07%、66.07%和55.36%,差異統(tǒng)計(jì)學(xué)具有意義(P<0.05)。這是由于觀察組患者在給予順鉑注射液治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗治療。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vasculoar endothelial growth factor,VEGF)為腫瘤血管生成中重要的生理和病理調(diào)控因子,惡性腦膠質(zhì)瘤實(shí)質(zhì)上屬于VEGF過度表達(dá)的腫瘤,貝伐單抗為人源性VEGFR單克隆抗體,能夠與特異性靶向受體結(jié)合,進(jìn)而阻斷VEGF的生物學(xué)效應(yīng),使VEGFR絡(luò)氨酸激酶無(wú)法磷酸化,阻止其繼發(fā)的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路[13]。而這個(gè)下游傳導(dǎo)通路能夠?qū)ρ軆?nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生刺激,促使其活化并引出促有絲分裂信號(hào),促進(jìn)生成腫瘤血管,建立新的血管網(wǎng)。但惡性腦膠質(zhì)瘤患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞處于持續(xù)增殖的狀態(tài),為了獲得足量的營(yíng)養(yǎng)和氧供給,腫瘤、內(nèi)皮、基質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放出大量促血管生成因子,促進(jìn)腫瘤血管增殖[14]。在這一過程中觀察組患者經(jīng)貝伐單抗治療即可阻斷腦膠質(zhì)瘤中VEGF的生物學(xué)效應(yīng),促使現(xiàn)存的腫瘤血管系統(tǒng)退化,進(jìn)而改善腫瘤血管通透性,影響心血管生長(zhǎng),控制腫瘤生長(zhǎng)[15]。因此治療后較治療前兩組患者的生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分均改善,但觀察組優(yōu)于對(duì)照組,差異統(tǒng)計(jì)學(xué)具有意義(P<0.05)。觀察組患者經(jīng)貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療后臨床療效顯著改善,疾病控制率和生存率較高,無(wú)論是生理還是心理均產(chǎn)生了積極的變化,因而患者生活質(zhì)量得到顯著提高。同時(shí),觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率(32.15%)與對(duì)照組的(35.71%)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這一結(jié)果提示我們,觀察組患者聯(lián)合貝伐單抗治療并未增大不良反應(yīng)發(fā)生率,貝伐單抗常見并發(fā)癥為高血壓和鼻出血,這兩者的發(fā)生率也未見明顯增高,說明其具有較佳的安全性。同時(shí)兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,患者可自行緩解,或經(jīng)臨床治療后可緩解,并未對(duì)后續(xù)治療產(chǎn)生嚴(yán)重影響。但臨床隨訪結(jié)果顯示,雖給予復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療較單純給予順鉑治療能夠提高短期生存率,但對(duì)于長(zhǎng)期生存率并無(wú)顯著提升,考慮本研究所選取研究對(duì)象較少,隨訪時(shí)間較短,并未能顯示出其在長(zhǎng)期生存率方面的優(yōu)勢(shì),應(yīng)擴(kuò)大研究對(duì)象,延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,進(jìn)一步進(jìn)行探究。

綜上所述,給予復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤患者貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療較單純給予順鉑治療能夠有效改善其臨床療效,生活質(zhì)量,提高生存率,且無(wú)明顯不良反應(yīng)。