慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的研究進(jìn)展

吳 漫 徐興祥

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者中肺癌的發(fā)病率和病死率逐年升高，對(duì)患者的勞動(dòng)能力、生活質(zhì)量及家庭經(jīng)濟(jì)帶來(lái)嚴(yán)重影響，且相比單純COPD或者肺癌更復(fù)雜、更易產(chǎn)生不良后果[1-2]。目前，全球COPD 40歲以上發(fā)病率已高達(dá)9%～10%。 根據(jù)WHO最新數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率占全球新發(fā)癌癥的11.6%，病死率達(dá)18.4%，是中國(guó)乃至全球發(fā)病率和病死率最高的癌癥。且COPD合并肺癌的發(fā)病率也在不斷上升，年發(fā)病率約為16.7%[3]。因此，COPD合并肺癌的早期診斷至關(guān)重要，針對(duì)病因、發(fā)病機(jī)制及高危人群早期預(yù)防，對(duì)于該合并癥的早期診斷和個(gè)體化治療尤為重要。本文對(duì)COPD合并肺癌的近年研究進(jìn)展作一綜述。

一、COPD與肺癌的相關(guān)性

近年來(lái)，多項(xiàng)流行病學(xué)研究表示，COPD與肺癌之間存在密切聯(lián)系，COPD是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。部分流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與非 COPD患者相比，COPD患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)可增加2～4倍[5]。且COPD合并肺癌的預(yù)后較差，容易出現(xiàn)不良后果，肺癌是COPD患者死亡的常見原因。Anthonisen等[6]研究了5 887例輕度至中度COPD患者，發(fā)現(xiàn)33%的COPD患者在隨訪14.5年后死于肺癌。研究顯示肺癌患者中約50% 同時(shí)患有COPD(GOLD分級(jí)2+)，270例肺癌患者中約54.5 %同時(shí)也有COPD，既往肺疾病與肺癌發(fā)病關(guān)系的Meta分析結(jié)果顯示COPD是肺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素；COPD可以增加患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論是腺癌還是鱗癌，COPD都可以增加患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。 可見，COPD與肺癌密切相關(guān)，這可能與其共同發(fā)病因素有關(guān)。

二、COPD合并肺癌的發(fā)病機(jī)制及致病因素

1. 長(zhǎng)期吸煙： 吸煙是COPD和肺癌的常見發(fā)病原因，大于80%患者的肺癌原因與吸煙直接相關(guān)。已知香煙煙霧中含有上千種化學(xué)物質(zhì)，包括各種氧化劑，自由基和約70種已知的致癌物質(zhì)。與COPD和肺癌發(fā)病密切相關(guān)的物質(zhì)主要有多環(huán)芳烴化合物、苯、尼古丁、一氧化碳、煙草焦油和氫氰酸等。這些化學(xué)物質(zhì)不僅引起氣道炎癥反應(yīng)，充血水腫，纖維化，平滑肌痙攣和肥大，導(dǎo)致肺功能下降，還可以通過(guò)氧化應(yīng)激引起支氣管上皮細(xì)胞損傷，某些致癌基因激活，抑癌基因突變和失活導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限生長(zhǎng)，最終發(fā)展成肺癌[7]。研究表明，戒煙不但可以延緩肺功能惡化，而且還可降低COPD患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。在長(zhǎng)期吸煙的老年人中有50%會(huì)發(fā)展成COPD，有7%～10%的可能會(huì)患上肺癌[10-11]。此外，就性別而言，女性吸煙引起的COPD和肺癌風(fēng)險(xiǎn)高于男性，可能與女性的氣道直徑較小有關(guān)。

2. 基因表達(dá)與遺傳因素： 研究顯示，COPD和肺癌均可見異常甲基化、組蛋白修飾及miRNA的異常表達(dá)，這些可引起NF-κB和糖皮質(zhì)激素受體α的乙?；?，導(dǎo)致COPD患者發(fā)生異常炎癥和激素抵抗[12]。而且，miRNA可以發(fā)揮癌基因和抑癌基因的特性。Mateu-Jimenez等[13]研究指出， 肺癌合并COPD患者肺腫瘤標(biāo)本中miR-21，miR-200b，miR-210和miR-let7c的表達(dá)及DNA甲基化均高于單純肺癌患者。Provinciali等[14]發(fā)現(xiàn)miRNA也與COPD明顯相關(guān)，COPD患者的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生更多的COX-2，導(dǎo)致炎癥繼續(xù)惡化。 通過(guò)與3'非編碼區(qū)的單一結(jié)合，miR-146a調(diào)節(jié)COX-2的表達(dá)。 miR-146的下調(diào)表達(dá)有助于肺癌細(xì)胞中COX-2的上調(diào)和過(guò)表達(dá)[15]。 此外 miRNA還可影響COPD患者 IL-6、IL-8、TNF-α等的調(diào)控[16]。 此外，Yang等[17]指出 CNVR-3425．1抑制 lincRNA FENDRR，增加了肺癌和COPD的終生風(fēng)險(xiǎn)。 FENDRR過(guò)表達(dá)可顯著降低細(xì)胞增殖率，而FENDRR的高表達(dá)將延長(zhǎng)肺癌患者的存活時(shí)間并降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。 CNVR-3425.1與遺傳不平衡的chr16q24.1重疊，其與肺癌和COPD的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。此外，PIK3CA突變也是一種具有COPD和肺癌的獨(dú)特遺傳特征[18]。

COPD和肺癌具有家族聚集傾向也表明遺傳在兩種疾病中都起著重要作用[19]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者的親屬發(fā)生肺癌的可能性是非肺癌的親屬患者的2.5倍[20]。COPD家族中也有類似情況，而且COPD遺傳性缺乏α1抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin, α1-AT)。α1-AT缺乏會(huì)降低支氣管壁彈性蛋白酶的防護(hù)能力，引起肺內(nèi)蛋白酶-抗蛋白酶嚴(yán)重失衡，導(dǎo)致不可逆的肺泡結(jié)構(gòu)損傷，從而增加肺氣腫的風(fēng)險(xiǎn)[21]。研究表明在染色體基因位點(diǎn)上，與普通人相比，α1抗胰蛋白酶 Z、S雙基因和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶基因在肺癌患者中具有多態(tài)性，表明中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和α1抗胰蛋白酶之間的不平衡可能導(dǎo)致COPD患者合并肺癌[22]。

3. 慢性炎癥反應(yīng)： 慢性炎癥也是COPD和肺癌的常見發(fā)病原因，反復(fù)慢性氣道感染易誘發(fā)肺癌。COPD患者具有慢性肺損傷和慢性纖維增生特性，促進(jìn)上皮細(xì)胞對(duì)致癌物敏感從而引起癌癥發(fā)生。肺內(nèi)癌細(xì)胞可分泌中性粒細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)，表明慢性炎癥可能是COPD合并肺癌的重要機(jī)制之一。COPD合并肺癌還與炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)、核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)和Wnt信號(hào)通路的異常激活有關(guān)。 研究指出在某些COPD患者中，炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞，IL-6和IL-1可逐漸增加[23]。一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)研究顯示，非流行性流感嗜血桿菌引起的 COPD樣氣道炎癥可引發(fā)小鼠肺癌，表明肺癌發(fā)生與肺部的慢性炎癥有關(guān)[24]。此外，還有研究通過(guò)檢驗(yàn)上千名受試者的血清CRP水平來(lái)評(píng)估炎癥水平，并提出肺癌與慢性炎癥之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，CRP水平高于30 mg/L的人患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。

4. 其他因素： (1)肺功能下降也與肺癌有關(guān)，隨著肺功能的下降，肺癌的風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高，這可能與COPD患者黏膜的清除能力下降，包括清除致癌物質(zhì)的能力下降有關(guān)， 從而使腫瘤的發(fā)生率升高[25]。 同時(shí)，在患肺癌后，可引起肺不張，導(dǎo)致有效通氣面積減少，從而引起阻塞性通氣功能障礙，進(jìn)一步影響肺功能。因此，定期行肺功能檢查是早期肺癌篩查的關(guān)鍵步驟；(2)COPD和肺癌主要發(fā)生在老年患者居多，這可能與細(xì)胞衰老有關(guān)[26]。而端?？s短和氧化應(yīng)激是促進(jìn)細(xì)胞衰老的重要因素[27]；(3)PM2.5也不容忽視，由于其直徑小，可以深入肺組織，其自由基、金屬離子和有機(jī)成分可釋放活性氧自由基(ROS)，降低肺組織的抗氧化功能，導(dǎo)致DNA損傷。還可以刺激許多轉(zhuǎn)錄因子和炎癥相關(guān)因子的表達(dá)，引起趨化因子和炎性細(xì)胞因子的聚集，導(dǎo)致肺損傷[28]。 此外，空氣污染，汽車尾氣，室內(nèi)烹飪油煙，生物燃料，工業(yè)燃料的不完全燃燒，職業(yè)暴露被認(rèn)為與COPD和肺癌的發(fā)病有關(guān)[29]。因此男性、長(zhǎng)期吸煙、慢性炎癥刺激、基因與遺傳因素、肺功能下降、細(xì)胞衰老、免疫紊亂、細(xì)胞外基質(zhì)變化、血管再生、 PD-1和PD-L1以及上述氣體燃料顆粒等污染都與 COPD和肺癌的發(fā)病有關(guān)。故重點(diǎn)預(yù)防其發(fā)病機(jī)制和致病因素能有效降低這類患者的發(fā)病率。

三、診斷

目前，國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)院對(duì)該合并癥的臨床認(rèn)識(shí)不足，容易漏診，誤診。導(dǎo)致這類患者病情進(jìn)展迅速，生活質(zhì)量差，壽命短，病死率高。 因此，如果有長(zhǎng)期吸煙史(大于400支/年)，高危職業(yè)暴露史(與輻射，煤，石油，化學(xué)，鋼鐵(焊工)，灰塵、毛絨等接觸有關(guān))，年齡>45歲，肺癌家族史( COPD)，臨床表現(xiàn)有反復(fù)刺激性干咳， 痰中帶血，胸痛，發(fā)熱，氣短，固定部位濕羅音，應(yīng)將其歸為高危人群需進(jìn)行早期篩查。通過(guò)行常規(guī)低劑量胸部CT和肺功能檢查早期診斷，對(duì)于這類患者的治療和預(yù)后十分重要。

四、治療進(jìn)展

1. 外科手術(shù)治療： COPD患者合并肺癌的手術(shù)主要適用于Ⅰ期NSCLC患者。其中，肺葉切除術(shù)對(duì)肺功能需嚴(yán)格把握，其手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后并發(fā)癥較單純肺癌患者增加。圍手術(shù)期更易發(fā)生肺部感染、肺不張、呼吸衰竭和肺漏氣等可能。因此，需嚴(yán)格控制手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證，以降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。研究證實(shí)了COPD嚴(yán)重程度與肺切除術(shù)后發(fā)生心肺并發(fā)癥相關(guān)， 生活質(zhì)量也比肺功能正常者差[30]。 研究表明，隨著COPD嚴(yán)重程度增加，病理分期和術(shù)后復(fù)發(fā)率也相繼增加，患有COPD的NSCLC患者在術(shù)后5年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著低于無(wú)COPD的NSCLC患者。 研究表明，中至重度 COPD患者( FEV1%pred<80%)是導(dǎo)致該結(jié)果的主要原因，輕度 COPD( FEV1%pred>80%)對(duì)無(wú)復(fù)發(fā)生存率無(wú)明顯影響。 COPD影響NSCLC預(yù)后的機(jī)制可能與 COPD患者肺組織中某些促炎介質(zhì)對(duì)肺癌的發(fā)展有促進(jìn)作用有關(guān)。這些促炎介質(zhì)可以引發(fā)癌細(xì)胞增殖，參與腫瘤血管生成，促進(jìn)上皮間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[31]。因此，可嚴(yán)密評(píng)估患者術(shù)前肺功能狀況來(lái)預(yù)測(cè)療效和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 肺功能是肺部手術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但當(dāng)FEV1%pred>70%時(shí)，無(wú)法有效預(yù)測(cè)術(shù)后結(jié)果。 另外對(duì)于這類患者圍手術(shù)期管理也十分重要，改善肺功能減少并發(fā)癥，可予以戒煙、肺康復(fù)訓(xùn)練、氣道管理及預(yù)防術(shù)后肺炎，可為不宜手術(shù)且肺功能差的肺癌患者提供可能的手術(shù)機(jī)會(huì)，并降低術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

2. 放療： 近年來(lái)，肺癌的放療發(fā)展迅速，立體定向放射治療(SBRT)用于早期肺癌，已可達(dá)到與外科相似的療效，其優(yōu)點(diǎn)是局麻、創(chuàng)傷小、減少住院率。 但是，早期SBRT治療癌癥，可使患者病情更為嚴(yán)重，COPD患者在SBRT后病情更惡化[32]。 Palma等[33]指出，COPD合并肺癌患者SBRT的存活時(shí)間短于手術(shù)治療患者，但30 d內(nèi)病死率較低，術(shù)后并發(fā)癥較少。 此外，不同肺功能的患者在放療后存活時(shí)間不同，并且具有極重度的通氣功能障礙的患者在放療后的存活時(shí)間短于重度肺通氣功能障礙患者，且放療后出現(xiàn)并發(fā)癥較多。 因此，應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體情況，選擇能否接受放療。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，25%Ⅰ期NSCLC患者因禁忌癥不能手術(shù)治療，SBRT 卻可以在中央型肺癌甚至肺功能較差的患者中取得了顯著療效[34]。隨著醫(yī)療水平的提高，近年來(lái)，放療相關(guān)病死率已降至約1%。 對(duì)于晚期肺癌，手術(shù)不能徹底治愈，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，放療在這類肺癌治療中仍然具有重要價(jià)值。

3. 化療與靶向治療： 化療和靶向藥物主要用于治療(ⅢB和Ⅳ期)的晚期肺癌。其中，含鉑兩藥化療方案可使晚期肺癌的病死率降低27% 。 而且研究對(duì)比培美曲塞(AP)和吉西他濱(GP)的含鉑兩藥化療方案，培美曲塞方案能顯著延長(zhǎng)非鱗NSCLC 患者的中位期和總生存期，因此，化療仍處于重要地位[35]?；颊吣芊窕熯€需關(guān)注肺功能狀態(tài)評(píng)分(KPS評(píng)分)，化療后不良反應(yīng)多，可引起肺部感染，需密切關(guān)注。 因此，對(duì)于化療后預(yù)防感染也尤為重要。近年來(lái)，靶向治療也取得了顯著療效，具有特異性抗腫瘤作用，它在癌細(xì)胞增殖和存活中起重要調(diào)節(jié)作用。代表性藥物有吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼等。在EGFR突變?nèi)后w中將吉非替尼與常規(guī)一線化療作對(duì)比的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究顯示：在EGRF突變的NSCLC人群中，吉非替尼治療組的反應(yīng)率和無(wú)進(jìn)展生存期明顯優(yōu)于含鉑兩藥化療組[36-37]。此外，血管內(nèi)皮抑素(恩度)、抗 EGFR人/小鼠嵌合單克隆抗體(西妥昔單抗)、單克隆抗體如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑(貝伐單抗)也被發(fā)現(xiàn)在晚期 NSCLC患者的治療中取得了很好的效果。研究顯示我國(guó)一線化療失敗和COPD合并NSCLC的15例患者接受了EGFR-TKI治療后，8例患者的KPS評(píng)分趨于穩(wěn)定，6例患者(占40%)的KPS評(píng)分提高了20多分，只有1例患者的KPS評(píng)分降低。COPD患者合并肺癌在接受靶向治療后也可取得良好效果。

4. 吸入支氣管舒張劑和糖皮質(zhì)激素： 多項(xiàng)研究證明，長(zhǎng)期吸入支氣管舒張劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可有效改善COPD患者的肺功能。 延緩患者的FEV1下降，增加患者的運(yùn)動(dòng)耐力，通暢患者的呼吸道，從而改善患者的生活質(zhì)量[38]。其代表性藥物是舒利迭和噻托溴銨，而舒利迭的主要成分是昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松。前者是β2受體激動(dòng)劑，具有很強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用，作用時(shí)間長(zhǎng)；后者是糖皮質(zhì)激素，發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用，緩解癥狀并防止疾病進(jìn)展。 經(jīng)口腔霧化劑吸入時(shí)，無(wú)全身使用皮質(zhì)激素的毒副作用。 Liu等[39]報(bào)道，長(zhǎng)期使用ICS治療COPD有預(yù)防肺癌的作用。其機(jī)制可能與ICS可以抑制慢性炎癥，協(xié)調(diào)遺傳信息的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期等途徑有關(guān)[40]。噻托溴銨是一種選擇性抗膽堿能藥物，具有高選擇性和長(zhǎng)效作用。膽堿能神經(jīng)M受體廣泛分布于呼吸道，其密度對(duì)氣道直徑有重要作用。研究表明，COPD患者的膽堿能神經(jīng)張力明顯高于正常人，并且更容易與各級(jí)氣道中的M受體結(jié)合。加速粘液分泌和支氣管收縮，使氣道狹窄、痙攣甚至阻塞，顯著增加氣道阻力。噻托溴銨通過(guò)抑制平滑肌M3受體來(lái)擴(kuò)張支氣管的作用，同時(shí)減少腺體分泌，改善氣管通暢度，重塑氣道，維持和恢復(fù)肺功能水平，達(dá)到治療效果。由此可見，舒利迭聯(lián)合噻托溴銨可以發(fā)揮疊加和協(xié)同作用，從而更好地改善患者肺功能，同時(shí)也起到預(yù)防肺癌，對(duì)肺癌的預(yù)后也有良好作用。

COPD與肺癌有相似的病因，發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)，且發(fā)病率和病死率都很高，所以臨床需高度重視。 其治療易增加相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，治療難度大，需在同時(shí)治療兩種疾病的基礎(chǔ)上綜合考慮以針對(duì)不同患者選擇最佳治療方案， 是一個(gè)個(gè)體化、綜合性治療過(guò)程。早發(fā)現(xiàn)，早診斷和早治療是提高患者生存期和生活質(zhì)量的關(guān)鍵。因此，針對(duì)高危人群，定期行肺功能和胸部CT檢查，以便早期診斷，提高療效，改善預(yù)后。同時(shí)，還需加強(qiáng)對(duì)其發(fā)病機(jī)制，手術(shù)、放療、化療和靶向等不同治療手段的深入研究。 使COPD合并肺癌的治療更規(guī)范，療效更可靠，從而讓更多這類患者受益。