擴散磁共振成像在腦膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用研究進(jìn)展

韓 雷，張洪英

1. 揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院影像科，江蘇 揚州 225001；

2. 蘇北人民醫(yī)院影像科，江蘇 揚州 225001

膠質(zhì)瘤約占全腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30%、惡性腦瘤的80%，是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，膠質(zhì)瘤級別越高，惡性程度也越高［1-2］。低級別膠質(zhì)瘤（low-grade glioma，LGG）具有向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化的傾向，手術(shù)全切目前是LGG首選治療方式，通常根據(jù)患者的腫瘤進(jìn)展程度決定術(shù)后是否聯(lián)合放化療或延遲放化療［3］；高級別膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HGG）惡性程度高，易復(fù)發(fā)，2年生存率仍然比較低，標(biāo)準(zhǔn)治療包括在最大安全范圍內(nèi)的手術(shù)切除和術(shù)后輔助聯(lián)合放化療［2］。由于治療方案的不同，膠質(zhì)瘤術(shù)前分級就顯得尤為重要。膠質(zhì)瘤具有不同程度的腫瘤細(xì)胞增生、核多形性及組織內(nèi)血管內(nèi)皮增生等特點，同時破壞并取代正常腦組織，浸潤到鄰近的腦組織，導(dǎo)致大腦微環(huán)境的改變，從而影響腦組織細(xì)胞內(nèi)外的水分子擴散［4］。而擴散磁共振成像可以根據(jù)水分子的擴散提供豐富的微觀組織結(jié)構(gòu)信息，并且具有無創(chuàng)性，在膠質(zhì)瘤的術(shù)前分級中已被廣泛研究。目前用于腦膠質(zhì)瘤術(shù)前分級的擴散磁共振成像技術(shù)主要有擴散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、體素內(nèi)非相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）、擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）及神經(jīng)突起方向離散度與密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）等。其中DWI因為掃描速度快，已經(jīng)作為磁共振常規(guī)掃描序列，具有突出的臨床實用價值。不同的擴散磁共振成像各具特點，均可為腦膠質(zhì)瘤術(shù)前分級提供診斷依據(jù)，本研究將逐一對以上擴散磁共振成像技術(shù)在膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

1 DWI的原理及其在膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用研究進(jìn)展

1.1 DWI原理

DWI利用表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）定量腫瘤組織中水分子擴散受到的阻礙程度。ADC值是在擴散權(quán)重（b值）增加時用單指數(shù)擬合觀察到的信號衰減得出。其值與細(xì)胞數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，突出腫瘤組織中細(xì)胞數(shù)量的增加。細(xì)胞數(shù)量越多，水分子運動越慢，ADC值也就越小。因此，DWI探測到的水分子異常擴散可以在細(xì)胞水平上反映水分子的受限運動、組織結(jié)構(gòu)的變化，使其成為可重復(fù)、評價效果良好的定量成像生物標(biāo)志物［5-7］。

1.2 DWI在膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用研究進(jìn)展

DWI在膠質(zhì)瘤術(shù)前分級的臨床應(yīng)用方面已有諸多報道。Darbar等［8］分析比較了19例LGG與29例HGG腫瘤實質(zhì)區(qū)域的ADC值后發(fā)現(xiàn)，LGG組實質(zhì)區(qū)域的平均最低ADC值明顯高于HGG組，受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.80。Yazdani等［9］對瘤周ADC值標(biāo)準(zhǔn)化后（瘤周/正常白質(zhì)），分析比較5例LGG與16例HGG瘤周區(qū)域的ADC值，發(fā)現(xiàn)HGG組的瘤周平均ADC值和25%的ADC值明顯低于LGG組，瘤周ADC值反映的腫瘤浸潤程度比常規(guī)磁共振成像顯示的異常范圍更大。Xu等［10］同時比較了20例LGG與29例HGG腫瘤實質(zhì)區(qū)域的相對ADC值（腫瘤實質(zhì)/正常白質(zhì)）與腫瘤內(nèi)磁敏感信號強度（intratumoral susceptibility signal intensity，ITSS），發(fā)現(xiàn)HGG組的相對ADC值明顯低于LGG組。相對ADC閾值為1.497時，診斷HGG的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為86.2%、85.0%、89.3%和81.0%，AUC為0.903，診斷HGG的效能優(yōu)于ITSS（AUC=0.826）。Tan等［11］同時運用多超高b值擴散加權(quán)成像（multi-ultrahigh-bvalue diffusion-weighted imaging，UHBV-DWI）和傳統(tǒng)的DWI序列對15例低級別星型細(xì)胞瘤（low grade astrocytoma，LGA）與25例高級別星型細(xì)胞瘤（high-grade astrocytoma，HGA）ADC值進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)LGA實質(zhì)區(qū)域的ADC值［（1.04±0.09×10-3） mm2/s］明顯高于HGA［（0.97±0.08×10-3） mm2/s］，HGA的UHBVDWI ADC值［（0.14±0.01×10-3） mm2/s］高于LGA［（0.12±0.02×10-3） mm2/s］。并且ROC顯示UHBV-DWI ADC值的AUC（0.810）明顯高于DWI ADC值的AUC（0.713）。UHBV-DWI對HGA與LGA的鑒別效能優(yōu)于傳統(tǒng)DWI序列，但瘤周區(qū)域的UHBV-DWI ADC值與DWI ADC值在HGA與LGA之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

DWI作為臨床中常規(guī)的掃描序列，腫瘤實質(zhì)區(qū)域的ADC值對膠質(zhì)瘤的分級具有重要的參考價值，且UHBV-DWI分級效能更佳。因瘤周區(qū)域的研究結(jié)果不盡相同，仍需要進(jìn)一步研究提高其可信度。

2 IVIM的原理及其在膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用研究進(jìn)展

2.1 IVIM原理

DWI的定量指標(biāo)ADC值是根據(jù)擴散加權(quán)圖像運用單指數(shù)模型計算得出，該模型計算出的ADC值同時受組織擴散和毛細(xì)血管微循環(huán)的影響，所以組織ADC值由于微循環(huán)的灌注影響通常高于預(yù)期［12-14］。IVIM使用更為復(fù)雜的雙指數(shù)模型來描述信號衰減和b值之間的關(guān)系，從而將灌注信息從擴散數(shù)據(jù)中分離出來。IVIM可以分別得出反映組織擴散程度和灌注信息的定量參數(shù)，包括：真實擴散系數(shù)D、灌注相關(guān)的假擴散系數(shù)D*和灌注分?jǐn)?shù) f；D值代表單純的水分子擴散運動，D*值由組織血管微循環(huán)產(chǎn)生，代表體素內(nèi)非相干運動，單位均為mm2/s，f =灌注相關(guān)擴散/總擴散。在正常灌注組織中，b值＜200 s/mm2時，灌注對擴散信號影響顯著；而在b值＞200 s/mm2時，擴散信號大部分由真實擴散組成。低b值計算出的ADC對灌注敏感，同時受到擴散效應(yīng)的影響，高b值的ADC主要是對擴散敏感［14-15］。

2.2 IVIM在膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用研究進(jìn)展

IVIM在膠質(zhì)瘤術(shù)前分級的臨床應(yīng)用研究相對較少。Zou等［16］整理了26例LGG（Ⅱ級）與25例HGG（Ⅲ級14例，Ⅳ級11例）腫瘤實質(zhì)IVIM的參數(shù)，分析比較后發(fā)現(xiàn)HGG組的 f 值高于LGG組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；D值低于LGG組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；而兩組間的D*值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級膠質(zhì)瘤進(jìn)行兩兩比較，D值與 f 值在Ⅱ級與Ⅲ級、Ⅱ級與Ⅳ級之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；在Ⅲ、Ⅳ級之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；D*值在各組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。徐蒙萊等［17］對27例HGG和17例LGG的IVIM參數(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)HGG組的 f 值顯著高于LGG組（P=0.002）；D值顯著低于LGG組（P=0.015）；但D*值顯著高于LGG組（P=0.019）。Hino等［18］采用不同數(shù)量b值（3個與13個）計算出 f 值與D值，對10例LGG與21例HGG的腫瘤實質(zhì)部分進(jìn)行比較，結(jié)果HGG組的最大 f 值均顯著高于LGG組，ROC曲線分析顯示3個b值和13個b值獲得的最大 f 值的AUC分別為0.990和0.967，均具有良好診斷效能，而最小D值在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；同時發(fā)現(xiàn)兩種數(shù)量b值在膠質(zhì)瘤中得出的最大 f 值與最小D值存在良好的相關(guān)性與一致性，3個b值算出的最大 f 值明顯低于13個b值算出的最大 f 值，而最小D值在兩者間沒有明顯不同。

IVIM可以在觀察組織內(nèi)水分子擴散的同時得出組織內(nèi)的灌注信息，對膠質(zhì)瘤術(shù)前分級具有重要的價值，但以往研究的結(jié)論存在不一致情況，仍需大樣本深入研究，以提高IVIM在膠質(zhì)瘤術(shù)前分級中的準(zhǔn)確率。

3 DTI的原理及其在膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用研究進(jìn)展

3.1 DTI原理

DWI假設(shè)水分子在組織內(nèi)各個方向運動的速率是一致的，但水分子向周圍擴散的速率往往不同。DTI是DWI的一種延伸，其可區(qū)分組織內(nèi)水分子運動的差異，即水分子擴散的各向異性，并定量水分子在三維空間中的運動。DTI的主要參數(shù)包括部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、相對各向異性（relatively anisotropy，RA）、ADC、平均擴散率（mean diffusivity，MD），軸向擴散系數(shù)（axial diffusivity，AD），徑向擴散系數(shù)（radial diffusivity，RD），平面張量（planar tensor，Cp），球面張量（spherical tensor，Cs）和線性張量（linear tensor，Cl）等。FA指各向異性部分占整個擴散張量的比值，范圍0～1，其值越大，代表組織的方向性越強；RA指各向異性部分與各項同性部分的比值，亦代表各向異性擴展程度，范圍0～√2，值越大，各向異性比重越大；ADC反映水分子在組織平面內(nèi)的擴散能力，其值越大，說明水分子擴散能力超強；MD代表組織內(nèi)的某一區(qū)域水分子平均擴散能力，與水分子的擴散方向無關(guān)；AD、RD分別代表平行、垂直于軸突束的微觀水運動；Cp表示平面張量，Cs表示各向同性張量，C1表示線性張量［19-23］。

3.2 DTI在膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用研究進(jìn)展

DTI在臨床上主要用于評估腫瘤對大腦白質(zhì)纖維束的影響，包括纖維束被壓迫的情況及完整性受到破壞的程度，為手術(shù)方式、穿刺定位等提供依據(jù)［24-26］。DTI在膠質(zhì)瘤分級中的研究相對較少，Jiang等［22］研究比較了21例LGG與32例HGG的DTI參數(shù)，LGG組與HGG組腫瘤實質(zhì)區(qū)AD值（1.35±0.36 vs. 1.16±0.34）差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.048，P=0.046），兩組間鄰近水腫區(qū)白質(zhì)的Cs值和Cl值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.171，P=0.035；t=2.324，P=0.024）。Zhao等［27］分析比較了DTI部分參數(shù)在24例LGG與28例HGG之間的差異，發(fā)現(xiàn)HGG組的FA值顯著高于LGG組（0.18±0.05 vs. 0.14±0.04），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02），而MD值顯著低于LGG組［（1.28±0.26×10-3） mm2/s vs.1.61±0.30×10-3） mm2/s］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。Takano等［28］以21例Ⅱ級與10例Ⅲ級無強化膠質(zhì)瘤二維平面內(nèi)的整個病灶勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），得出Ⅱ、Ⅲ級膠質(zhì)瘤的最大FA值分別為0.51±0.17和0.51±0.15，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.95）。

DTI在膠質(zhì)瘤的術(shù)前分級中有一定的價值，但部分研究結(jié)果存在矛盾與爭議，有待進(jìn)一步研究。DTI的主要作用體現(xiàn)在白質(zhì)纖維成像方面，可為膠質(zhì)瘤手術(shù)方案制定、術(shù)后評價等提供有價值的信息。

4 DKI的原理及其在膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用研究進(jìn)展

4.1 DKI原理

DWI、DTI組織內(nèi)的水分子擴散是布朗運動，位移符合高斯分布，但組織內(nèi)的水分子運動受細(xì)胞器、細(xì)胞膜等微觀結(jié)構(gòu)的影響呈非高斯分布。DKI作為DTI的延伸，引入非高斯分布模型，定量水分子擴散偏離高斯分布的程度，能更準(zhǔn)確地反映組織內(nèi)水分子的擴散情況。DKI的主要參數(shù)包括AD、軸向峰度（axial kurtosis，AK）、RD、徑向峰度（radial kurtosis，RK）、平均峰度（mean kurtosis，MK）及MD。AD與RD各代表平行和垂直于主要擴散方向上的擴散程度；AK與RK各代表平行和垂直于主要擴散方向上的擴散峰度值；MK代表所有方向上擴散峰度的平均值［29-31］。

4.2 DKI在膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用研究進(jìn)展

DKI在膠質(zhì)瘤的分級中具有更高的靈敏度。Zhao等［27］對52例膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)28例HGG的MK、AK及RK值均高于24例LGG，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），ROC曲線分析顯示MK值（特異度為100%，靈敏度為79%）和KA值（特異度為96%，靈敏度為82%）具有相同且最高的診斷效能（AUC為0.93），優(yōu)于DTI的所有參數(shù)；此外Ⅲ級膠質(zhì)瘤的MK、AK及RK值明顯高于Ⅱ級膠質(zhì)瘤，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P≤0.01）；同時發(fā)現(xiàn)AK值與Ki-67標(biāo)記指數(shù)有顯著相關(guān)性（r=0.72），得出AK值可作為預(yù)測膠質(zhì)瘤分級、腫瘤細(xì)胞增殖率和idh-1基因突變狀態(tài)的一個有潛力的影像學(xué)指標(biāo)。Qi等［32］發(fā)現(xiàn)13例LGG與26例HGG的12個DKI參數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。MK值具有最佳的鑒別效能（AUC為0.925），對應(yīng)的靈敏度和特異度分別為88.5%和84.6%，優(yōu)于DTI的相關(guān)參數(shù)。Vellmer等［33］也指出DKI的MK、AK、RK值均可有效地區(qū)分HGG和LGG（P＜0.05）。但DKI參數(shù)對諸多因素敏感，從而影響鑒別的準(zhǔn)確率。Huang等［34］和Falk等［35］通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，DKI的MK值在鑒別HGG與LGG中具有較高的靈敏度和特異度。

DKI可提供更多有關(guān)微觀結(jié)構(gòu)的信息，為膠質(zhì)瘤的分級提供可靠的診斷依據(jù)。但是由于DKI掃描時間長、擴散參數(shù)對很多因素敏感等缺陷，在推廣前仍需改進(jìn)以適應(yīng)臨床要求。

5 NODDI的原理及其在膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用研究進(jìn)展

5.1 NODDI原理

NODDI發(fā)展于受阻和受限擴散模型，受阻擴散是水在神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞膜所界定的胞膜外的擴散，而受限擴散是指水在受限空間中的擴散［36］。NODDI采用三室生物物理模型來描述細(xì)胞內(nèi)（樹突和軸突內(nèi)的受限水）、細(xì)胞外（膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等胞體外受阻的各向異性水）和腦脊液（腦室等區(qū)域內(nèi)的各向同性水）中的水分子。NODDI的代表性參數(shù)包括細(xì)胞內(nèi)體積分?jǐn)?shù)（intracellular volume fraction，ICVF）或神經(jīng)束密度（tract density，TD）、方向擴散分?jǐn)?shù)（orientation dispersion index，ODI）和各向同性擴散分?jǐn)?shù)（isotropic diffusion fraction，ISO）。ICVF反映了神經(jīng)束密度；ODI可推斷和量化神經(jīng)纖維（軸突和樹突）的方向和結(jié)構(gòu)，其值較低，表明組織更加一致；ISO描述符合高斯分布的各向同性擴散［37］。

5.2 NODDI在膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用研究進(jìn)展

NODDI作為1項新興的擴散磁共振成像技術(shù)，迄今在膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用研究并不多。Vellmer等［33］研究發(fā)現(xiàn)磁共振擴散參數(shù)對許多因素都非常敏感，在NODDI的參數(shù)中表現(xiàn)尤為明顯。通過噪聲校正、各向異性擴散濾波和3次樣條插值對原始擴散數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理后，NODDI對膠質(zhì)瘤分級的可靠性顯著提高。同時該研究得出TD、ODI和ISO均可有效地鑒別LGG和HGG（P＜0.05），TD、ODI在Ⅲ、Ⅳ級膠質(zhì)瘤之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Zhao等［38］對18例LGG（Ⅱ級）與24例HGG（Ⅲ級8例，Ⅳ級16例）進(jìn)行比較時發(fā)現(xiàn)，在腫瘤實質(zhì)區(qū)域HGG組的ICVF、ODI平均值高于LGG組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001、P=0.009），且HGG組的ICVF和ODI的平均相對值（腫瘤實質(zhì)/正常白質(zhì)）也高于LGG，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001、P=0.028）；而在瘤周區(qū)，HGG的ICVF平均值低于LGG，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006），ODI在兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ROC曲線顯示腫瘤實質(zhì)區(qū)的ICVF對膠質(zhì)瘤的分級具有最高的效能（AUC為0.81），最佳臨界值為0.31時的特異度、靈敏度和準(zhǔn)確率分別為78%、88%和83%，優(yōu)于研究的DTI參數(shù)。同時得出結(jié)論：腫瘤實質(zhì)ICVF值高（≥0.306）、瘤周ICVF值低（≤0.331）的腫瘤更可能是HGG；而腫瘤實質(zhì)ICVF值低（＜0.306）、瘤周ICVF值較高（＞0.331）的腫瘤更傾向是LGG。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，Ⅲ級膠質(zhì)瘤腫瘤實質(zhì)區(qū)的ICVF、相對ICVF和相對ODI也高于Ⅱ級膠質(zhì)瘤，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.011、P=0.028、P=0.035）；在Ⅲ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Maximov等［39］對24例膠質(zhì)瘤（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級各8例）研究后也發(fā)現(xiàn)，NODDI的參數(shù)TD、ODI可有效鑒別LGG與HGG，TD具有最高的診斷效能，優(yōu)于DTI的所有參數(shù)。且TD在Ⅱ級與Ⅲ級、Ⅲ與Ⅳ級之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。標(biāo)準(zhǔn)化后（腫瘤實質(zhì)/正常白質(zhì)），診斷效能略有提高。

NODDI作為一種新興的擴散磁共振成像技術(shù)，在膠質(zhì)廇術(shù)前分級中的研究結(jié)果雖略有差異，但表現(xiàn)出較高的診斷效能，不足之處在于目前的相關(guān)研究較少且樣本量較小，需要后續(xù)研究擴大樣本量佐證以往的研究結(jié)果。

6 總結(jié)與展望

隨著磁共振擴散成像技術(shù)的逐步發(fā)展，其對組織微觀結(jié)構(gòu)的改變愈發(fā)敏感，在膠質(zhì)瘤術(shù)前分級中的作用也越來越顯著，并且因其無創(chuàng)性更容易被臨床接受。但新技術(shù)發(fā)展的同時也存在一些問題，如掃描時間長、擴散參數(shù)易受許多因素影響等。相信隨著磁共振技術(shù)的發(fā)展、完善及研究的深入，擴散磁共振成像將在膠質(zhì)瘤分級中發(fā)揮更重要的作用。