99mTc-硫膠體不同注射部位對(duì)乳腺癌前哨淋巴結(jié)顯像效果的影響

王春梅，張 驥，李 蓓，孫玉云，章英劍

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2. 上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 201315；

3. 復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)影像研究中心，上海 200032；

4. 上海分子影像探針工程技術(shù)研究中心，上海 200032

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）是指接受乳腺癌區(qū)域內(nèi)淋巴引流或原發(fā)癌細(xì)胞經(jīng)過淋巴管發(fā)生轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)［1］。乳腺癌中常見的SLN包括腋下前哨淋巴結(jié)（axillary sentinel lymph node，A-SLN）和內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)（internal mammary sentinel lymph node，IM-SLN）。乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定規(guī)律，出現(xiàn)跳躍式轉(zhuǎn)移的可能性較小，這種特性為乳腺癌患者進(jìn)行SLN活檢及保乳治療提供了解剖學(xué)依據(jù)。SLN可以預(yù)測(cè)乳腺癌整個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況，如果SLN無轉(zhuǎn)移，理論上認(rèn)為下一站淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，從而可以有效地避免淋巴結(jié)清掃（lymph node dissection，LND）引起的并發(fā)癥［2］。然而SLN活檢替代LND，首先需要解決的問題是提高SLN的檢出率。

99mTc-硫膠體（99mTc-SC）是目前應(yīng)用最廣泛的锝標(biāo)記的淋巴顯像核素探針，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)其在淋巴結(jié)中的放射性與軟組織本底比值高且滯留時(shí)間長(zhǎng)，下一站淋巴結(jié)放射性出現(xiàn)時(shí)間晚，容易術(shù)中探測(cè)識(shí)別為前哨淋巴結(jié)，所以對(duì)SLN的檢出靈敏度高，特異性強(qiáng)［3-4］。目前臨床上常見的注射部位有乳暈周圍（暈周）和腫瘤周圍（瘤周），而注射部位不同對(duì)SLN檢出率是否有影響，迄今報(bào)道結(jié)果不一［5-7］。因此，本研究回顧性分析暈周及瘤周不同部位注射99mTc-SC對(duì)乳腺癌SLN檢出率的影響，探討最佳的注射部位。

1 資料和方法

1.1 資料

2017年5月—2018年4月，前瞻性分析患者術(shù)前于瘤周或暈周注射99mTc-SC后SPECT平面顯像SLN的顯示差異。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 局部切除組織活檢者；② 經(jīng)治的乳腺癌患者；③ 炎性乳腺癌或哺乳期乳腺癌患者；④ 合并其他惡性腫瘤患者?；颊咴跈z查前均已簽署知情同意書。

1.2 99mTc-SC顯像劑

硫膠體凍干粉藥盒由北京欣科思達(dá)醫(yī)藥科技有限公司提供。經(jīng)化學(xué)師專人標(biāo)記核素99mTc，并配制放射性注射用制劑。溶液pH值維持在6.5～7.5，保持均勻穩(wěn)定的膠體顆粒。以丙酮為展開劑，在新華1號(hào)層析紙上展開。經(jīng)分析得到99mTc-SC停留在原點(diǎn)，高锝［99mTc］酸根的Rf值約為0.6。99mTc-SC的放射化學(xué)純度不低于92%，穩(wěn)定時(shí)長(zhǎng)約為6 h。

1.3 注射方法

患者隨機(jī)分為兩組，顯像前2 h于暈周或瘤周皮下注射99mTc-SC。注射體積為每人0.5 mL，比活度為148 MBq/mL。

1.4 顯像方法及圖像處理

注射99mTc-SC 2 h后行SPECT平面顯像，圖像中距離注射點(diǎn)最近的放射性熱點(diǎn)即為SLN。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)，加做SPECT/CT斷層顯像，但以平面顯像結(jié)果為分析依據(jù)：① 濃聚灶不能判斷是前后方向的淋巴管還是淋巴結(jié)；② SLN放射性活度明顯低于鄰近的次級(jí)淋巴結(jié)；③ 內(nèi)乳、腋窩區(qū)以外的SLN顯影；④ 疑似示蹤劑表面污染［8］。顯像設(shè)備為GE Discovery NM/CT670型SPECT/CT儀。平面顯像采集180 s，矩陣256×256，放大倍數(shù)1.0；斷層顯像矩陣128×128，透射采集3 min，發(fā)射采集18.5 min，衰減校正后同機(jī)圖像融合。所有圖像由2名有豐富經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師獨(dú)立審閱。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用描述性統(tǒng)計(jì)分析方法，以±s表示。計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，比較不同注射部位及其他臨床指標(biāo)對(duì)前哨淋巴結(jié)檢出率的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 論

2.1 患者臨床病理學(xué)資料

入組患者共558例，其臨床病理學(xué)資料總結(jié)見表1?；颊吣挲g25～79歲，平均年齡為50.2歲。腫瘤直徑為10～40 mm，平均直徑約13.7 mm。腫瘤分布于乳腺各個(gè)部位，外上象限最為多見，約占42.3%。除了乳腺4個(gè)象限外，部分腫瘤發(fā)生在跨象限或象限交界區(qū)，以乳暈為中心，將該區(qū)域分為中央?yún)^(qū)、乳腺上方、下方、內(nèi)側(cè)及外側(cè)，分別占12.7%、2.3%、5.4%及2.7%。病理學(xué)檢查結(jié)果以浸潤性導(dǎo)管癌為主，約占72.6%。所有患者術(shù)前均進(jìn)行99mTc-SC SPECT平面顯像。173例（31.0%）患者進(jìn)行瘤周注射，385例（69.0%）患者進(jìn)行暈周注射。

2.2 不同注射方式下淋巴結(jié)顯像結(jié)果

SLN顯影情況見表2。進(jìn)行淋巴結(jié)顯像的患者中，共450例（80.6%）總前哨淋巴結(jié)（total sentinel lymph node，T-SLN）可顯影，其中439例（78.7%）A-SLN顯影，67例（12.0%）IMSLN顯影，56例（10.0%）同時(shí)顯影。

根據(jù)注射部位不同，在瘤周注射的患者中，113例（65.3%）、34例（19.7%）分別見A-SLN、IM-SLN顯影，二者同時(shí)顯影的患者共27例（15.6%），T-SLN顯影120例（69.4%）。在暈周注射的患者中，326例（84.7%）A-SLN顯影，33例（8.6%）IM-SLN顯影，29例（7.5%）人同時(shí)顯影，T-SLN顯影330例（85.7%）。

2.3 前哨淋巴結(jié)顯影的影響因素

分析年齡、絕經(jīng)情況、腫瘤大小及注射部位等因素對(duì)SLN顯影率的影響（表3）?；颊吣挲g以平均年齡為標(biāo)準(zhǔn)分為兩組。結(jié)果顯示，T-SLN和A-SLN顯影率受年齡（P＜0.001）和絕經(jīng)狀態(tài)（P＜0.001）的影響，年齡低、尚未絕經(jīng)的患者T-SLN和A-SLN顯影率明顯高于年齡高、已絕經(jīng)患者的顯影率。但I(xiàn)M-SLN顯影率并不受年齡（P=0.436）和絕經(jīng)狀態(tài)（P=0.354）的影響。腫瘤大小不影響SLN的顯影率。

99mTc-SC注射部位不僅影響T-SLN顯影率，而且影響A-SLN和IM-SLN顯影率（P均＜0.001）。暈周注射后T-SLN、A-SLN的顯影率分別為85.7%、84.7%，明顯高于瘤周注射后T-SLN、A-SLN的顯影率（69.4%、65.3%）（圖1）。但是注射部位對(duì)IM-SLN顯影率的影響正好相反，暈周注射后IM-SLN的顯影率（8.6%）顯著低于瘤周注射后IM-SLN的顯影率（19.7%）（圖2）。

表 1 558例患者臨床病理學(xué)資料

表 2 不同注射方式前哨淋巴結(jié)顯影情況

表 3 前哨淋巴結(jié)顯影的影響因素分析

圖 1 典型病例1（女性，45歲）影像圖

圖 2 典型病例2（女性，53歲）影像圖

3 討 論

乳腺癌為女性最常見的惡性腫瘤，隨著乳腺檢查的普及和健康意識(shí)的增強(qiáng)，早期發(fā)現(xiàn)和診斷為乳腺癌的患者日益增多。準(zhǔn)確定位SLN是成功預(yù)測(cè)SLN轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。99mTc-SC檢測(cè)乳腺癌SLN的靈敏度和特異度均達(dá)到90%以上［3-4］，是目前臨床上最常用的乳腺癌SLN顯影技術(shù)。SLN顯影結(jié)果受多種因素影響，比如藥物種類、注射部位、深度、體積及顯像技術(shù)等，但并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［8-12］。目前，臨床研究已達(dá)成共識(shí)：瘤內(nèi)注射易致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且SLN顯影率較低，故而不被推廣［13］。但對(duì)于瘤周和暈周注射SLN的檢出率尚存在爭(zhēng)議。本研究探討瘤周和暈周兩種常用注射方法對(duì)SLN顯像率的影響，以提高SLN檢出率。

Turner-Warwick［14］證實(shí)乳腺癌最重要的淋巴引流決定于腺泡間隙沿泌乳管走行的最初淋巴管，乳腺本身的基本淋巴引流比腫瘤形成的淋巴引流對(duì)SLN的顯示更為重要。許多泌乳管靠近乳暈下方，故通過暈周注射來確定從乳腺到SLN基本淋巴引流是一種較為理想的方法。SLN顯像常規(guī)進(jìn)行SPECT平面掃描，若碰到患者顯像部位有淋巴管干擾的情況則行SPECT/CT斷層掃描以區(qū)分淋巴結(jié)與前后方淋巴管。

本研究入組了558例符合條件的患者，發(fā)現(xiàn)注射部位不僅影響T-SLN顯影率，而且影響A-SLN和IM-SLN顯影率。暈周注射后T-SLN、A-SLN的顯影率分別達(dá)85.7%、84.7%，明顯高于瘤周注射后T-SLN、A-SLN的顯影率（69.4%、65.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果與國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道［13-16］中65.0%～97.5%的T-SLN及A-SLN檢出率相接近。由于本研究?jī)H入組了筆者接手硫膠體注射工作后的樣本，因此在分組中暈周注射樣本量高于瘤周注射?；仡櫧y(tǒng)計(jì)本科室近年來所有注射硫膠體進(jìn)行SLN顯像的樣本，其暈周及瘤周注射的樣本量大致比例為1∶1，且注射后T-SLN、A-SLN顯像率與本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果相似［8，12］。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)年齡低、尚未絕經(jīng)的患者T-SLN和A-SLN顯影率明顯高于年齡高、已絕經(jīng)患者的顯影率，這可能與年老女性淋巴結(jié)部分被脂肪組織替代有關(guān)?？拷榉康慕M織被脂肪組織取代后，淋巴管、淋巴結(jié)密度降低，保留核素的能力下降，SLN顯影率降低［17］。

內(nèi)乳淋巴結(jié)（internal mammary lymph node，IMLN）是僅次于腋窩淋巴結(jié)的重要淋巴轉(zhuǎn)移途徑，約25%的乳腺淋巴引流至內(nèi)乳途徑。IMLN轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者獨(dú)立的預(yù)后因素［2］，其轉(zhuǎn)移率約為18%～33%［18］。內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（internal mammary sentinel lymph node biopsy，IM-SLNB）同樣提供了1個(gè)比內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃術(shù)創(chuàng)傷更小的IMLN分期技術(shù)。但I(xiàn)M-SLN顯像率較低，約為0～37%，平均為13%［19］，因此IMSLNB未能常規(guī)用于乳腺癌治療中。在本研究的558例患者中，IM-SLN顯影人數(shù)僅為67例，明顯低于A-SLN顯影人數(shù)。瘤周、暈周注射后IMSLN的檢出率分別為19.7%、8.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果與暈周注射后A-SLN高檢出率相反，原因可能是由于IMLN主要接受乳腺深部的淋巴引流，乳暈區(qū)域淋巴叢豐富，暈周注射后顯像劑更易向乳房疏松的表淺組織彌散而引流至腋窩淋巴結(jié)，故暈周注射后IM-SLN顯像率較低。我們前期的研究結(jié)果已表明，瘤周深部注射可改善IM-SLN檢出率，我們發(fā)現(xiàn)IM-SLN檢出率與乳腺致密度、注射體積及導(dǎo)致乳房?jī)?nèi)壓力等有關(guān)［11］。本研究與先前研究結(jié)果一致，此外發(fā)現(xiàn)年齡并不影響IM-SLN的檢出率。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，年紀(jì)較小的患者，暈周注射能獲得更高的A-SLN陽性檢測(cè)率，有助于臨床快速、準(zhǔn)確地進(jìn)行A-SLN活檢，但本研究階段注射方法下的IM-SLN檢出率低。