RASAL2與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展關系的研究進展

方亞妮，劉金輝

（陜西中醫(yī)藥大學醫(yī)學技術學院，陜西 咸陽 712000）

惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是多種因素共同作用的結果。在分子水平，既有突變導致的抑癌基因失活和原癌基因的激活，也涉及到復雜的表觀遺傳改變。RASAL2基因在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著復雜的角色，本文對相關的研究進展進行匯總。

1 RASAL2基因結構和產(chǎn)物活性

人RASAL2（RAS protein activator like 2）基因，也稱為NGAP，最初于1998年在前列腺癌組織中被發(fā)現(xiàn)，并被鑒定為是一種前列腺癌易感基因[1]。RASAL2基因位于人1號染色體長臂1q24-25之間，廣泛表達于各類型組織中[1]。RASAL2是RasGAP基因家族中一員，其編碼的產(chǎn)物為一種Ras GTPase激活蛋白，可將Ras-GTP水解為Ras-GDP，從而抑制Ras蛋白的活性[2]。

人Ras蛋白，包括Kras，Hras和Nras三個成員，本質為一種小型GTP結合蛋白，在細胞增殖、生長、分化和轉移通路中扮演著關鍵的角色[3-4]。統(tǒng)計學數(shù)據(jù)表明，RAS基因激活性突變廣泛存在于胰腺癌、結直腸癌和肺癌等多種惡性腫瘤中，被認為是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要驅動因子[4]。值得注意的是，RAS基因突變在乳腺癌和宮頸鱗癌的發(fā)生頻率很低，但其細胞中Ras信號通路卻呈現(xiàn)為過度激活狀態(tài)，證實Ras信號通路在惡性腫瘤中的激活并非完全依賴于基因突變，也受到包括以Rasal2為代表的Ras GTPase激活蛋白的調控作用[5-6]。

2 RASAL2在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用

RASAL2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演的角色存在明顯的“兩極分化”。一方面，RASAL2作為一種抑癌基因，在多種惡性腫瘤組織中呈現(xiàn)明顯的表達下調或缺失；另一方面，RASAL2扮演原癌基因的角色，促進某些惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

2.1 RASAL2抑制惡性腫瘤產(chǎn)生和轉移的機制

2.1.1 抑制上皮-間質轉化作用

上皮-間質轉化（Epithelial Mesenchymal Transition，EMT）指上皮細胞在表型和功能上逐步向間葉細胞轉變的過程。此過程中，細胞失去原有的功能特性，轉而獲得轉移、侵染以及抗細胞凋亡的能力[7-8]。因此，EMT被認為是惡性腫瘤發(fā)展與轉移的基礎，能促進腫瘤細胞局部侵染及在遠端組織轉形成移病灶[9]。Sara KM團隊的研究證實，Rasal2蛋白在在乳腺癌細胞系及原發(fā)腫瘤組織中表達下調是腫瘤細胞EMT激活的關鍵，且該作用是腫瘤細胞的淋巴結轉移的必要因素[6]。此外，RASAL2在卵巢癌[10]、肺腺癌[11]、鼻咽癌[12]以及膀胱癌[13]組織中均呈現(xiàn)為表達下調狀態(tài)，且均參與調控腫瘤細胞的EMT作用。

2.1.2 抑制腫瘤血管發(fā)生作用

血管發(fā)生（angiogenesis）是多種惡性腫瘤生長、浸潤和轉移的基礎。Hui K等人的研究標明，RASAL2在腎細胞癌組織中普遍表達缺失，并導致患者亞群的不良預后[14]。該研究進一步證實，RASAL2可激活腫瘤細胞GSK3β激酶，后者可下調的c-FOS蛋白和血管內皮生長因子A，起到抑制腫瘤血管生成的作用[14]。另一項研究也表明，RASAL2表達缺失可提升Akt的磷酸化水平，進而上調膀胱癌細胞內血管內皮生長因子A的表達，而外源性表達Rasal2則起到抑制腫瘤血管發(fā)生的作用[15]。

2.1.3 抑制Rho蛋白活性

在星型膠質瘤中，RASAL2被證實是一種Rho GTP酶激活蛋白，可直接或間接性調控Rho蛋白的活性[16]。Rho GTP酶是星型細胞瘤等惡性腫瘤轉移和入侵的關鍵調控因子。該研究證實，RASAL2與ECT2存在相互作用，下調Rasal2的表達可誘導間葉細胞向似變形蟲細胞表現(xiàn)型的轉化，起到抑制腫瘤發(fā)展和轉移的作用16。

2.2 RASAL2促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制

RASAL2的“致瘤”作用同樣得到較為細致的研究。Feng M等人證實，RASAL2過度表達存在于部分三陰型及雌激素受體陰性乳腺癌組織中，并導致患者亞群的不良預后[17]。三陰性乳腺癌指雌激素受體、孕酮受體以及人上皮生長因子受體2都呈檢測陰性的乳腺癌亞型，其腫瘤侵略性強、高復發(fā)率且目前缺少明確的治療靶點[18]。該研究團隊的研究進一步證實，和其在雌激素受體陽性乳腺癌細胞中的作用機理不同，Rasal2通過激活Rac1信號通路進而增強三陰型乳腺癌細胞的轉移和侵染能力，而并不依賴其GTPase活性。同樣，晚期卵巢癌樣本中也觀察到RASAL2過度表達的現(xiàn)象[17]。

Stefanska B團隊的研究則證實，RASAL2啟動子異常低甲基化在肝細胞癌中普遍存在，而抑制Rasal2可造成Wnt和MAPK信號通路的紊亂，進而降低多種腫瘤細胞的生長和侵染能力，但對正常肝細胞沒有明顯的影響[19]。此外，一項在結直腸癌中開展的研究則證實，RASAL2在結直腸癌組織中顯著表達上調，而敲減細胞內的Rasal2可促進YAP1蛋白的磷酸化和胞質穩(wěn)定性，進而激活LAST2/YAP1信號支路，促進結直腸癌的發(fā)生和轉移[20]。

3 展 望

目前的研究結果表明，RASAL2在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著復雜的作用，但其抑癌和制瘤的分子機制仍待進一步闡明和完善。對于三陰型乳腺癌等目前缺少臨床靶點的惡性腫瘤，針對RASAL2的相關研究有望為這些腫瘤的診斷及臨床靶向藥物研發(fā)提供新的思路，在腫瘤早期診斷和臨床精準醫(yī)療的實踐應用中具有積極的意義。