系統(tǒng)性紅斑狼瘡的中醫(yī)臨床探索與實踐

浙江中醫(yī)藥大學 杭州 310053

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種以致病性自身抗體和免疫復合物形成并介導器官、組織損傷的自身免疫病，臨床上常存在多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，血清中存在以抗核抗體為代表的多種自身抗體。我國患病率為30.13～70.41/10萬，以女性多見，尤其是20～40歲的育齡女性[1]。SLE的病因尚不完全清楚，多與遺傳、環(huán)境和雌激素等因素有關(guān)。在全世界的種族中，漢族人SLE發(fā)病率位居第二。北京、上海、天津、浙江等多數(shù)省市都已將SLE同惡性腫瘤一起納入特殊醫(yī)療病種。

現(xiàn)代醫(yī)學對SLE仍缺乏根本的去病因療法，迄今為止糖皮質(zhì)激素依然是臨床上治療SLE的關(guān)鍵和基礎(chǔ)藥物。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制和抗過敏等作用，但長期大劑量使用可引起許多毒副作用[2]，如代謝紊亂(滿月臉、水牛背、皮膚變薄、多毛、水腫、低血鉀等)，誘發(fā)或加重感染，消化系統(tǒng)并發(fā)癥（誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔等），心血管系統(tǒng)并發(fā)癥（鈉水潴留和血脂升高可引起高血壓、動脈粥樣硬化等），骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩，糖尿病，糖皮質(zhì)激素性青光眼等。因此，如何提高療效，如何減少糖皮質(zhì)激素的毒副作用是臨床亟需解決的問題。

1 解毒祛瘀滋陰法

上世紀八十年代末期，筆者根據(jù)臨床實踐和文獻研究提出，SLE在祖國醫(yī)學中類似于“陰陽毒”“蝴蝶斑”“日曬瘡”“痹證”“溫毒發(fā)斑”等病證，其病因病機為素體稟賦不足、腎精虧損為本，感受外界的熱毒之邪、瘀血阻滯為標，臨床上常見熱毒、陰血、血瘀等虛實夾雜為病[3]。育齡女性氣血失調(diào)，多有陰虛內(nèi)熱，加之邪毒外襲，“邪入陰則痹”，病久虛火灼津，陰血虧結(jié)。故本病總以陰虛為本，以熱毒、瘀血為標，這三者相互聯(lián)系，互為因果。因而認為熱毒血瘀陰虛是SLE發(fā)生的基本病機，解毒袪瘀滋陰法是治療SLE的基本法則。為此針對SLE熱毒內(nèi)盛、陰液不足、伴有瘀血內(nèi)阻的證候，篩選出由“干地黃、炙鱉甲、升麻、白花蛇舌草、青蒿、積雪草、赤芍、薏苡仁、佛手片、生甘草”等組成的解毒袪瘀滋陰方，經(jīng)臨床研究表明，解毒袪瘀滋陰方結(jié)合糖皮質(zhì)激素治療SLE，取得了較好的協(xié)同作用，可以減少糖皮質(zhì)激素的用量，提高療效，起到良好的增效減毒的作用[4-5]。全方以干地黃清熱涼血滋陰為君藥，白花蛇舌草、青蒿、升麻、薏苡仁清熱解毒消斑化濕為臣藥，炙鱉甲滋陰退熱，赤芍、積血草活血散血共為佐藥，甘草解毒護中，佛手疏肝解郁，共為使藥。方中干地黃、赤芍與積雪草相伍，涼血散血，涼血而不留瘀；升麻與鱉甲相合，既散在表之毒邪，又清陰虧之內(nèi)熱，互為協(xié)同，相得益彰。諸藥合用，共奏清熱解毒、涼血散瘀、益腎養(yǎng)陰之功。其中青蒿性寒，味苦、辛，苦寒清熱，辛香透散，善使陰分伏熱透達外散，歸肝、膽、腎經(jīng)，具有清透虛熱、涼血除蒸、解暑截瘧等作用，適宜于本病陰虛基礎(chǔ)上的熱毒為病。研究表明，青蒿以及其有效成分青蒿素，衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、雙氫青蒿素，可通過調(diào)控T淋巴細胞亞群功能、抑制B細胞的過度活化、抑制NK細胞以及IL-10、TNF-α等機制而發(fā)揮治療SLE的作用[6]；對MRL/lpr狼瘡樣小鼠研究表明[7]，青蒿琥酯可明顯降低小鼠血清和腎臟組織中IL-6、升高TGF-β，直至基本恢復正常；雙氫青蒿素能抑制BXSB小鼠血清抗ds-DNA抗體的生成，對BXSB小鼠血清中TNF-α的分泌有抑制作用，能抑制腎組織中NF-κB的活化及其p65蛋白的表達，抑制多種免疫球蛋白及補體在腎組織的沉積，能明顯改善BXSB小鼠LN的病理狀態(tài)[8-9]。白花蛇舌草，微苦，寒，歸肺、胃、小腸經(jīng)，具有清熱解毒、利尿除濕的作用。研究表明，白花蛇舌草所含化學成分較多，主要的抗炎有效成分有黃酮類、三萜類、蒽醌類、甾醇類、環(huán)烯醚萜類等，部分有效成分抗炎作用明顯，其作用機制主要與調(diào)節(jié)機體免疫功能有關(guān)[10]，能夠抑制TNF-α、IL-6的表達，阻斷免疫復合物的形成及維持細胞因子網(wǎng)絡(luò)的平衡，從而減輕關(guān)節(jié)炎癥狀[11]。

在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了以解毒祛瘀滋陰方為主，包含結(jié)合病證特點、隨癥加減等內(nèi)容的增效減毒治療方案。對解毒祛瘀滋陰法治療SLE的方案進行了多中心、大樣本的隨機對照的臨床研究，進一步證實該方案提高了SLE臨床療效、減輕了糖皮質(zhì)激素等的毒（副）作用，并揭示了從毒瘀虛論治SLE的作用機制[12-18]。該項目獲批發(fā)明專利1項，發(fā)表論文68篇，獲省部級獎勵6項，培養(yǎng)碩士及博士研究生65人。解毒祛瘀滋陰法治療SLE的臨床方案已在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院及重慶、沈陽、福州、上海、北京、天津、西安、南陽、昆明、重慶、衢州市、舟山市、新昌縣等全國22家醫(yī)院的推廣應用，共計治療SLE患者33400余人次，同時培訓了300多名風濕免疫病?？漆t(yī)生，取得了良好社會效益。2011年“從毒瘀虛論治SLE的增效減毒方案構(gòu)建與應用”獲得了國家科技進步二等獎。

2 二型九證法

解毒祛瘀滋陰法主要針對SLE熱毒血瘀陰虛證候，并不包括所有證型，因而在SLE中醫(yī)診治中有一定的局限性。為此筆者又根據(jù)臨床實際并查閱了近三十年的文獻，分類整理后發(fā)現(xiàn)SLE的不同證候分型多達83種之多，而出現(xiàn)頻次較高的證型也有10余種。在這些紛繁復雜的證型中，筆者認為要找出共性與規(guī)律，要抓住主要矛盾，執(zhí)繁馭簡，綱張目舉。如元代醫(yī)家羅天益將黃疸分為陽黃和陰黃，朱丹溪將水腫分為陽水和陰水，都給了筆者很好的啟發(fā)。筆者參考了西醫(yī)的SLE分類標準，提出先分輕重緩急，后分證候類型的思路，將該病分為輕重兩型[14]：輕型SLE主要指診斷明確或高度懷疑者，但臨床癥狀穩(wěn)定且無明顯內(nèi)臟損害；重型SLE則主要指重要器官或系統(tǒng)，包括循環(huán)、呼吸、消化、血液、神經(jīng)、泌尿等系統(tǒng)受累，病情急性活動，或狼瘡危象而危及生命。將SLE分為輕重兩型有利于疾病預后的判斷，對于重型SLE應高度重視，大劑量激素及免疫抑制劑的使用對于挽救患者的生命是極其必要的，在這期間，中藥起協(xié)同作用，可以減少部分西藥的副作用，提高患者的生活質(zhì)量。對于輕型初發(fā)SLE患者，預后一般較好，有的完全可單用中藥治療。這樣不僅可以避免激素的副作用，而且能起到同樣的治療效果。因此，在臨床上對SLE首先分清輕型還是重型，有利于對病情的把握，也有利于臨床治療和預后判斷。

在將SLE分輕重型的基礎(chǔ)上，筆者根據(jù)SLE臨床表現(xiàn)規(guī)律，進一步提出了“辨九證論治”。在辨證方面，輕型中以關(guān)節(jié)疼痛為主要癥狀的可歸為風濕痹證，繼而可根據(jù)四肢肌肉關(guān)節(jié)局部有無紅腫熱痛等以辨其寒痹或熱痹等；以白細胞、血小板減少伴體倦為主，可辨為氣血虧虛證；以低熱、脫發(fā)等為主，可辨為陰虛內(nèi)熱證。重型中臨床表現(xiàn)為以紅斑皮疹、高熱為主的，為熱毒熾盛證；以心悸為主，檢查可見心包積液等，為飲邪凌心證；以胸悶、氣喘為主，檢查可見間質(zhì)性肺炎或肺部感染等，為痰瘀阻肺證；以脅部脹滯不舒為主，伴肝功能受損等，為肝郁血瘀證；以四肢浮腫為主，伴大量尿蛋白的，為脾腎陽虛證；以眩暈頭痛、抽搐為主，合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的，為風痰內(nèi)動證。在治療方面，輕型：①風濕痹痛證。主要表現(xiàn)為四肢關(guān)節(jié)肌肉游走性疼痛，臨床檢查血沉、抗“O”偏高，為風濕痹痛證，一般可用獨活寄生湯治療。若伴有關(guān)節(jié)局部紅腫熱痛，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑或滑數(shù)，為熱痹，治宜祛風化濕、清熱通絡(luò)，可用白虎加桂枝湯。若局部關(guān)節(jié)無明顯紅腫，伴畏風，舌淡胖有齒印，脈細弱者，為寒痹，治宜祛風散寒通絡(luò)，可加用桂枝附子湯。②氣血虧虛證。主要表現(xiàn)為神疲乏力，心悸，氣短，自汗，頭暈眼花，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈細弱。血常規(guī)檢查一般為白細胞、血小板或紅細胞偏低。治宜益氣養(yǎng)血，代表方劑歸脾湯。③陰虛內(nèi)熱證。主要表現(xiàn)為低熱，盜汗，面顴潮紅，局部斑疹黯褐，口干咽燥，腰膝酸軟，脫發(fā)，眼睛干澀或視物模糊，月經(jīng)不調(diào)或閉經(jīng)，舌質(zhì)紅，苔少或光剝，脈細或細數(shù)。治宜滋陰清熱、解毒祛痰，代表方劑青篙鱉甲湯。重型：①熱毒熾盛證。主要表現(xiàn)為紅斑或皮疹，斑疹色紅，可伴發(fā)熱，面赤，煩躁，甚或譫語神昏，關(guān)節(jié)肌肉酸痛，小便黃赤，大便秘結(jié)，舌質(zhì)紅，苔黃燥，脈滑數(shù)或洪數(shù)。治宜清熱解毒、涼血消斑，代表方劑犀角地黃湯。②飲邪凌心證。主要表現(xiàn)為心悸，檢查有心包積液等，伴心煩神疲，面晦唇紫，肢端怕涼隱痛，重者喘促不寧，舌質(zhì)暗紅，苔灰膩，脈細數(shù)或細澀結(jié)代。治宜利水寧心、益氣行血，代表方劑木防己湯合丹參飲。③痰瘀阻肺證。主要表現(xiàn)為胸悶，咳嗽氣喘，咯痰粘稠，檢查有間質(zhì)性肺炎或肺部感染等，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。治宜宣肺化痰、祛瘀平喘，代表方劑麻杏石甘湯合千金葦莖湯。④肝郁血瘀證。主要表現(xiàn)為脅肋脹滯或刺痛，納差，或脅有癥塊，黃疸，女性月經(jīng)不調(diào)甚至閉經(jīng)，肝功能檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，抗線粒體抗體陽性等，舌質(zhì)紫暗有瘀斑，脈弦細或細澀。治宜疏肝解郁、活血化瘀，代表方劑茵陳蒿湯合四逆散。⑤脾腎陽虛證。主要表現(xiàn)為面目四肢浮腫伴有面色無華，畏寒肢冷，腰酸，尿濁，尿少或小便清長，尿蛋白（++～+++），24 小時尿蛋白定量大于1g，舌質(zhì)淡紅邊有齒痕或舌體嫩胖，苔薄白，脈沉細。治宜溫腎健脾、化氣行水，代表方劑真武湯合金匱腎氣丸。⑥風痰內(nèi)動證。主要表現(xiàn)為眩暈頭痛，面部麻木，重者突然昏撲，抽搐吐涎，臨床檢查多伴有神經(jīng)系統(tǒng)損害，舌質(zhì)暗苔白膩，脈弦滑。治宜滌痰熄風、開竅通絡(luò)，代表方劑天麻鉤藤飲合止痙散。

辨證與辨病相結(jié)合是中醫(yī)診治疾病的特點，但是在目前臨床階段更應注意把現(xiàn)代醫(yī)學的診斷（辨病）和中醫(yī)四診合參的辨證有機結(jié)合起來。SLE的“二型九證”辨治法就是在長期的臨床實踐過程中歸納和總結(jié)出來的。九種證候僅是對SLE臨床比較常見證候的概括，并非全部。其次，輕型和重型是以有無影響內(nèi)臟為主判斷SLE病情輕重的一種分型方法。將風濕痹痛、氣血虧虛、陰虛內(nèi)熱作為輕型，將熱毒熾盛、飲邪凌心、痰瘀阻肺等作為重型也是據(jù)此劃分。但這僅僅是一般規(guī)律。實際上氣血虧虛既有屬于輕型也有屬于重型，例如白細胞波動在3.0～4.0×109·L-1之間，可以認為是輕型，但白細胞下降至2.5×109·L-1以下則又可能屬于重型。紅細胞和血小板數(shù)量都有類似情況，應予區(qū)分。第三，實驗室檢查指標與證候的寒熱虛實有時會有一些對應的規(guī)律。例如狼瘡性腎炎表現(xiàn)為腎病綜合征類型的，大多屬脾腎陽虛證。但是也有屬于肝腎陰虛等證型的。因此，最終的辨證應以病人的癥狀、體征以及舌脈綜合而定。第四，SLE在其發(fā)病過程中，可表現(xiàn)為不同的證型，而且證型可兼夾有之。如SLE病情急性活動時，表現(xiàn)為熱毒熾盛，同時又因免疫功能低下造成肺部感染，而兼有痰瘀阻肺之證。證候轉(zhuǎn)化亦不少見，如以熱毒熾盛發(fā)病者，經(jīng)過激素治療后表現(xiàn)為陰虛內(nèi)熱，而后又轉(zhuǎn)化為脾腎陽虛證。以上這些兼夾、轉(zhuǎn)化不一而足，因此在SLE的證治過程中，應根據(jù)不同證型，靈活論治，隨證施治，如兼夾者按證候相兼論治，轉(zhuǎn)化者又應按轉(zhuǎn)化的證候治療，這樣才能收到好的療效。

“二型九證”辨治法提出后，受到中醫(yī)風濕病同行的認可和好評，已經(jīng)成為國家中醫(yī)藥管理局《陰陽毒(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)中醫(yī)臨床路徑》。

3 “三維一體”激素減副法

如前所述，糖皮質(zhì)激素目前仍是治療SLE的關(guān)鍵藥物，但它就像是一把雙刃劍，在治療疾病的同時，又存在諸多副作用，有的副作用甚至是致命的，如繼發(fā)感染等。因而減少糖皮質(zhì)激素的用量和毒副作用，是臨床值得關(guān)注的課題。

目前公認的重型SLE的治療可分為誘導緩解和鞏固治療兩個階段[19]。這兩個階段的糖皮質(zhì)激素的用量完全不同，前者以足量為主（潑尼松≧1mg·kg-1·d-1），甚至是沖擊治療，而后者以維持劑量為主（潑尼松≦0.5mg·kg-1·d-1）。毫無疑問，SLE 本身存在不同的中醫(yī)證型，那么不同治療階段時外源性糖皮質(zhì)激素的應用有沒有證候演變規(guī)律？于是筆者又帶領(lǐng)團隊對SLE的中醫(yī)辨證分型近14年來的臨床文獻進行了檢索和分析。為了確保結(jié)論的科學性和可靠性，從文獻的資料來源、診斷標準、證型分類標準等方面，進行文獻評價、取舍和合并，最終納入文獻34篇，累計1278例患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)激素各使用階段主要證型分布分別為[20]：大劑量階段為熱毒熾盛型（39.1%）、陰虛內(nèi)熱型（23.6%）和瘀熱痹阻型（11.8%）；減量階段為陰虛內(nèi)熱型（23.8%）、瘀熱痹阻型（21.5%）和肝腎陰虛型（16.7%）；維持量階段為脾腎陽虛型（49.7%）、氣血兩虛型（27.9%）和瘀熱痹阻型（9.1%）。因此，在SLE使用激素的首始階段，以熱毒熾盛型和陰虛內(nèi)熱型為常見證型；撤減階段，以陰虛內(nèi)熱型和肝腎陰虛型為常見證型；維持量階段，脾腎陽虛型和氣血兩虛型為主要證型；而血瘀型則在不同階段都有體現(xiàn)。

SLE糖皮質(zhì)激素使用不同階段證候演變規(guī)律明確后，筆者團隊又根據(jù)證候規(guī)律制定了中醫(yī)治療策略。在激素大劑量階段：由于純陽之激素容易助陽化熱、迫血妄行，患者往往兼見煩躁易怒、面色潮紅、口渴，舌紅脈數(shù)等癥，治以清營涼血、滋陰降火之法，方用犀角地黃湯等加減治療，藥選水牛角、生地、赤芍、丹皮、石膏、知母等。減量階段：由于前期的激素大劑量使用，陽熱傷陰，導致陰虛內(nèi)熱或氣陰兩虛，患者往往兼見口干心煩、自汗盜汗、舌紅少津、脈細數(shù)等癥，治以滋陰清熱、益氣養(yǎng)陰之法，方用二至丸合大補陰丸或杞菊地黃湯等加減治療，藥選女貞子、旱蓮草、熟地、山藥、枸杞子、白菊花、知母、黃柏、龜板等。維持量階段：由于外源性激素應用日久對下丘腦-垂體-腎上腺軸的反饋性抑制導致腎上腺功能減退，激素撤減后出現(xiàn)的相對陽氣不足現(xiàn)象，加之陰血為激素長期應用所傷，患者往往兼見神疲乏力、面色無華、畏寒肢冷、納少便溏、舌淡苔白等癥狀，治以健脾溫腎、益氣養(yǎng)血之法，方用真武湯、歸脾湯等加減治療，藥選制附子、白術(shù)、茯苓、干姜、白芍、黨參、黃芪、當歸、炙甘草等。維持量日久，加之大劑量及減量階段的應用，容易出現(xiàn)氣機不暢，瘀血停滯，導致氣滯血瘀，故治療上往往還需要配伍活血化瘀之品，以改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)血液粘稠度，得以祛瘀生新。

此外，筆者還針對激素副作用的不同臨床表現(xiàn)制定了對癥治療方案：繼發(fā)性感染時，以扶正祛邪為治則，以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒為治法，并根據(jù)不同的感染部位選用不同的藥物。如呼吸道感染，則加麻黃、杏仁、石膏、魚腥草、蘆根等；泌尿系感染則加白茅根、車前草、小薊、半枝蓮等。出現(xiàn)消化性潰瘍時，則以柔肝和胃、制酸止痛為主，常選用炒白芍、炙甘草、海螵蛸、佛手等藥物；繼發(fā)骨質(zhì)疏松及股骨頭壞死時，則以補腎活血、舒筋通絡(luò)為主，常選用補骨脂、骨碎補、杜仲、當歸等藥物；繼發(fā)高血糖時，則以滋陰解毒為主，常先用天花粉、石斛、葛根、淮山藥等藥物；繼發(fā)高凝狀態(tài)時，則以活血祛瘀為主，常選用丹參、莪術(shù)、桃仁、赤芍等藥物；出現(xiàn)柯興氏征時，則以益氣養(yǎng)陰、清熱利濕為主，常選用太子參、麥冬、黃柏、豬苓等藥物；出現(xiàn)興奮失眠時，則以養(yǎng)血安神、鎮(zhèn)靜安神為主，常選用炒酸棗仁、夜交藤、柏子仁、淮小麥等藥物。

當然，辨證施治是中醫(yī)治病的核心原則，同樣也適用于減少激素副作用的治療。其實不同激素劑量選用不同的中藥進行防治，本身也體現(xiàn)了辨證施治。但是疾病是復雜多變的，病人的個體差異也很大，更應注意辨證施治。譬如大劑量激素用于狼瘡性腎炎時，有的并不表現(xiàn)為熱毒熾盛，而反映出脾腎陽虛證候，此時的治療，仍以辨證施治為主。因此，以辨證施治為主，結(jié)合不同激素劑量階段、不同副作用表現(xiàn)進行治療的方法是三維一體減激素副作用方法的核心觀點。這種方法能起到良好的增效減毒(副)的作用，有利于提高療效，有助于激素的撤減，有助于減少病情的反復。該項目通過深入研究及臨床推廣應用，獲2015年浙江省科技進步一等獎。

4 展望

隨著現(xiàn)代生物學的發(fā)展，SLE的發(fā)病機制，治療方法等不斷取得突破。2011年3月9日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準一種新的靶向特異性生物制劑——貝利單抗上市，為SLE的治療提供了新的選擇[21]，給傳統(tǒng)免疫抑制劑耐受或無效的SLE患者帶來了新的希望。2018年10月4日，頂尖學術(shù)期刊《科學》（Science）在線發(fā)表了一項來自北京大學人民醫(yī)院栗占國課題組與清華大學生命學院劉萬里課題組的聯(lián)合研究[22]。該項目通過對一種免疫球蛋白IgG1變體的研究，揭示了免疫細胞激活與分化的重要機制，為研究SLE等自身免疫疾病的發(fā)病機制和精準診療提供新的潛在靶點和理論支持。屠呦呦團隊的“雙氫青蒿素片劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡的適應癥臨床試驗”項目已進入二期臨床，也給病人帶來新的希望。陳竺院士應用三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病（APL）也是中醫(yī)“以毒攻毒”的理論的成功范例[23-24]。這些既給中醫(yī)臨床研究提供了新的課題，也為臨床研究提供了有益的借鑒。為此，面向未來，一是要深入研究SLE發(fā)病特點及證候演變規(guī)律，二是要更精準的開展辨證施治、審因論治，三是用“以毒攻毒”思路尋求治療的新突破，四是總結(jié)名老中醫(yī)的經(jīng)驗，并從中醫(yī)文獻、民間療法的挖掘整理中探索治療的新方法，五是應用循證醫(yī)學方法開展有效方藥的臨床研究。相信通過這些方面工作的開展將會為SLE的中醫(yī)診治跨上一個新的臺階，為病人帶來更多的福音。