心臟驟?；颊咝姆螐吞K后神經(jīng)系統(tǒng)的維護

李雙磊，吳遠斌，龔志云，吳 揚

在中國和世界其他地區(qū)，心臟驟停的發(fā)生率居高不下。中國每年有超過50萬人發(fā)生心搏驟停，而出院生存率只有1.3%，獲得良好神經(jīng)功能恢復的只占幸存者的10.2%［1］。在美國，估計每年在兒童中發(fā)生7 307起心臟驟停事件，在成人中每10萬人發(fā)生110.8次心搏驟停事件，然而成人發(fā)生心搏驟停后的存活出院率仍然非常令人失望，約為10%［2］。盡管心搏驟?；颊呔戎未胧┑牟粩鄡?yōu)化，然而，僅僅不到1／3幸存者神經(jīng)功能恢復［3］。歐洲的情況也不容樂觀，數(shù)據(jù)顯示，院外心搏驟停的發(fā)生率為0.8‰，10%患者存活至出院，僅有5%可以獲得完全的神經(jīng)功能恢復［4］。盡管近年來得益于急救理念的普及，包括早期心肺復蘇（cardio-pulmonary resuscitation，CPR）的公眾教育、優(yōu)先胸部按壓和提高急診醫(yī)療響應時間，對預后和生存率有積極影響，但仍有許多工作需要做。2015年國際復蘇聯(lián)絡委員會強烈建議將目標溫度管理（targeted temperature management，TTM）作為復蘇后管理的一個重要組成部分［5］。眾所周知，它對提高心臟驟停后患者的生存率和神經(jīng)功能預后是有效的。近年來，基于TTM提高患者心搏驟停后神經(jīng)功能預后的臨床實踐取得重大的進展；其他腦保護策略的探索也不斷推陳出新。本文就心搏驟停后的腦保護研究進展做一概述，著重對TTM的臨床運用進行詳細闡述。

1 TTM

TTM已被實驗研究和臨床應用超過100年。TTM臨床應用的最初原理，歷史上被稱為治療性低溫，是為了降低代謝率，讓受傷的大腦有時間愈合。隨后的研究證實了多種細胞機制的溫度依賴性，包括內(nèi)皮功能障礙、活性氧生成和凋亡。因此，TTM的現(xiàn)代應用集中在局灶性或全身性神經(jīng)損傷后的神經(jīng)保護上。TTM是最早被證實具有腦保護效能的治療措施。最新的循證資料［6］表明，采用低溫治療比不采用低溫治療能提高患者30%的生存率，并且可顯著改善神經(jīng)功能預后。

1.1TTM的適應證 目前可以采取多種模式的神經(jīng)功能評估方法來判斷心搏驟?；颊叩纳窠?jīng)功能預后，這包括神經(jīng)電生理監(jiān)測［7］， 生物標志物［8］， 神經(jīng)影像學檢查［9］，神經(jīng)系統(tǒng)查體［10］中的各項指標進行綜合評判。例如腦灰質(zhì)／白質(zhì)的比值（gray matter-white matter ratio，GWR）≤1.14 或腦氧飽和度（rSO2）≤40%的患者則不建議進行TTM干預。腦電圖監(jiān)測如出現(xiàn)電靜息（沒有可識別的腦電活動）、低電壓（振幅小于20 μV）、爆發(fā)抑制和癲癇樣放電，預示不良的神經(jīng)功能結局［11］。強調(diào)使用多種方式或預測模型（如瞳孔直徑、格拉斯哥昏迷評分、腦電圖、CT中的 GWR、rSO2、5-R評分等）來評估腦損傷，并告知入院時開始TTM的決策。

1.2低溫誘導技術 傳統(tǒng)的低溫誘導技術包括：體表低溫技術（冰塊、冰袋、降溫毯、冰帽等）、血管內(nèi)低溫技術（冰凍生理鹽水快速輸注、血管內(nèi)低溫儀）、局部體腔內(nèi)低溫技術（鼻咽噴射快速誘導腦部低溫技術）、體外循環(huán)誘導低溫（體外循環(huán)、血液透析、體外膜氧合技術等）。在一項試驗［12］中研究者隨機讓一組患者接受組合式降溫（冰生理鹽水快速外周靜滴、軟式電冰帽頭頸部維持降溫、冰毯軀干降溫及冰水鼻腔熱交換導管應用局部降溫），另一組接受電冰帽和電冰毯維持降溫。結果顯示組合式低溫技術可快速、有效降低患者大腦的溫度；同時可以獲得更好的神經(jīng)功能預后。同時有研究表明分別接受了體外冰毯降溫，傳統(tǒng)的冰袋、冰塊降溫，血管內(nèi)降溫技術和腔內(nèi)低溫技術，發(fā)現(xiàn)單一降溫方法對神經(jīng)功能的預后改善的程度無顯著性差異，組合式低溫技術的腦保護作用更為突出。

相比于藥物降溫方法，物理降溫方法在臨床上使用廣泛，但容易發(fā)生寒顫等并發(fā)癥，加重腦損害，因此需要使用鎮(zhèn)靜麻醉藥物進行處置［13］。人體體溫調(diào)節(jié)中樞位于下丘腦，研究人員根據(jù)不同的靶點核團進行藥物的設計和驗證。神經(jīng)降壓素受體激動劑、膽囊收縮素、谷氨酸、二氫辣椒素等靶向藥物在動物實驗中得到驗證可以誘導安全穩(wěn)定的低體溫，與正常體溫的小鼠模型相比神經(jīng)元死亡的發(fā)生更少，具有誘導低溫腦保護作用。

1.3治療的目標溫度和持續(xù)時間 有研究表明更低的降溫目標并不能讓患者獲益更多，反而會增加低溫誘發(fā)的不良反應發(fā)生率。Nielsen［14］將939名患者隨機分在TTM 33℃組和36℃組，死亡率分別為50%和48%，二者間沒有統(tǒng)計學差異。隨訪6個月的復合終點事件的發(fā)生率分別為54%和52%，沒有統(tǒng)計學差異。Kleissner比較了32～34℃和34～36℃溫度區(qū)間的療效，結果在34～36℃接受TTM治療的患者與在32～34℃接受TTM治療的患者具有相似的中期生存率和神經(jīng)系統(tǒng)預后。但是，在較高溫度范圍內(nèi)接受TTM治療的患者急性并發(fā)癥較少［15］。一項在歐洲6個國家共10所教學醫(yī)院完成的隨機對照試驗研究［16］，探討了院外心臟驟停的昏迷患者中，在33℃持續(xù)48 h的TTM與標準24 h TTM相比，能否產(chǎn)生更好的神經(jīng)功能預后。院外心臟驟停的昏迷患者中，TTM在33℃持續(xù)48 h與持續(xù)24 h相比，沒有顯著改善6個月的神經(jīng)功能預后，提示在33℃下更長時間的TTM沒有獲得更好的神經(jīng)功能預后。Lee［17］研究了在目標溫度為33℃下持續(xù)低溫治療24 h和72 h的療效，發(fā)現(xiàn)兩組患者的神經(jīng)功能預后并無統(tǒng)計學差異?；谀壳暗呐R床研究證據(jù)，在行低溫誘導的治療中，可將目標溫度設定在32～36℃范圍內(nèi)，持續(xù)時間至少為24 h。

1.4TTM國內(nèi)應用 盡管對TTM的認知和應用方面取得了重大進展，并在心臟驟停，新生兒缺血性腦病等疾病中證明了其療效［18］，然而在不同的臨床實踐中，TTM的實施存在各種障礙，限制了其臨床應用。目前國內(nèi)對于TTM還沒有規(guī)范應用，2016年在北京朝陽醫(yī)院李春盛教授的推動下，制定了我國首部TTM專家共識，為國內(nèi)TTM的推廣和標準化應用邁出了堅實的一步［19］，標志著我國心臟驟停后TTM的規(guī)范化。

2 腦保護藥物

目前還沒有任何一個藥物通過臨床試驗廣泛用于心搏驟停患者以改善神經(jīng)功能預后。研究者對缺血缺氧性腦病發(fā)生的病理生理過程進行藥物干預，試圖開發(fā)具有腦保護效能的藥物，但多處在動物實驗階段，結論有待進一步人群驗證。胰高血糖素類多肽-1在心搏驟停患者緊急服用是安全的，但是也未能降低神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平，同時對于復合終點事件（死亡和不良神經(jīng)功能預后）沒有顯著的改善［20］。紅細胞生成素證實不僅可以促進心搏驟停后自主循環(huán)的恢復，而且對提高生存率和維護血流動力學穩(wěn)定發(fā)揮作用［21］。硫胺素在小鼠中可以改善神經(jīng)功能預后，同時能夠提高心搏驟停后10 d生存率。其機制是CPR干預后腦組織中的丙酮酸脫氫酶活性［22］。硫化氫可以減少心搏驟停后患者的血腦屏障的通透性，減輕腦水腫［23］。納曲酮可改善海馬區(qū)的神經(jīng)細胞活性，提高認知功能的恢復水平［24］。?；复偕L素在動物試驗中被證實可以促進皮層神經(jīng)突觸連接的恢復，具有很好的臨床運用前景［25］。氬氣，低劑量的硝酸甘油，阿片受體激動劑，還原型谷胱甘肽，黑皮質(zhì)素，氟西汀，亞甲藍等也被證實可改善神經(jīng)功能預后。

3 綜合管理

3.1減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓 腦水腫、高顱壓會進一步減少腦部供血，并誘發(fā)腦疝，造成嚴重不良的臨床結局。甘露醇和高滲鹽水是臨床上常用的高顱壓滲透治療藥物。對于有腦水腫影像學表現(xiàn)和顱內(nèi)壓增高臨床表現(xiàn)的患者，要密切監(jiān)測顱內(nèi)壓，積極行滲透治療，將血漿滲透壓維持在300～320 mOsm／L。

3.2維持腦灌注 較高的平均動脈壓能獲得更好的神經(jīng)功能預后［26］。心搏驟?；颊咦灾餮h(huán)恢復后，因缺血再灌注損傷效應，微循環(huán)障礙，腦血管自動調(diào)節(jié)功能障礙，產(chǎn)生無復流現(xiàn)象，因此在心搏驟停早期，要維持有效的灌注壓力［27］。

3.3控制血糖 低血糖和高血糖都與神經(jīng)功能預后不良相關，高血糖是腦功能評分差的獨立預測因素［28］。胰島素治療控制血糖水平能夠降低危重癥患者的死亡率，但就血糖控制水平仍沒有達成共識。Yatabe等人用網(wǎng)狀Meta分析的方法評價了最佳的血糖控制水平，危重癥患者血糖水平＜6.1和 6.10～8 mmol／L組別與 8～10 和 ＞10 mmol／L 組別相比，在死亡率和感染發(fā)生率上沒有統(tǒng)計學差異，相反有更高的低血糖風險［29］。

4 展 望

心臟驟停復蘇后神經(jīng)功能維護方法仍是以誘導低溫治療為基石，但還需要深入探討低溫誘導的方式，優(yōu)化降溫方案，以獲得最大的臨床療效。組合式降溫初步顯現(xiàn)其臨床價值，未來將繼續(xù)探索在不同降溫組合方式的臨床效果差異。相信通過評估方法和維護策略的優(yōu)化，心臟驟停復蘇后昏迷患者的神經(jīng)功能預后將極大改善。

最后，為了加速心臟驟?；颊逤PR后神經(jīng)系統(tǒng)的維護相關技術在國內(nèi)的推廣運用，各科研院所和醫(yī)療單位要加大在這一領域的投入。相信更多原創(chuàng)性的成果將惠及廣大患者，提升我國的心臟驟停救治水平。