糖尿病周圍神經(jīng)病相關(guān)發(fā)病機制研究進展

黃海倫 吳珊

糖尿病周圍神經(jīng)?。╠iabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，在一定程度上表現(xiàn)為周圍神經(jīng)功能障礙，影響患者的生活質(zhì)量。2017 年全球范圍內(nèi)約4.25億糖尿病患者，預(yù)計2045 年患者數(shù)量可達6.29 億。在我國，每年通過葡萄糖耐量實驗確診的糖尿病患者數(shù)量成倍增加，給衛(wèi)生部門的經(jīng)濟與社會帶來一定的壓力，成為阻礙中國經(jīng)濟發(fā)展的負擔之一[1,2]。有學者指出，約50%糖尿病患者可出現(xiàn)明顯周圍神經(jīng)損害的臨床癥狀，發(fā)病早期主要累及小纖維神經(jīng)，隨著病變程度的加重，大直徑的感覺纖維也受損，可出現(xiàn)深感覺障礙、腱反射減弱、疼痛、麻木等臨床表現(xiàn)，影響著患者的生活質(zhì)量，因此對DPN 發(fā)病機制的研究至關(guān)重要。以往大多數(shù)研究對DPN 的認識僅局限于代謝方面，近年隨著對DPN 認識度的提高，大量研究表明，免疫機制、遺傳基因機制和降糖藥物的影響機制均與DPN 的發(fā)病有關(guān)，本文主要圍繞DPN 相關(guān)發(fā)病機制的研究進展綜述如下。

一、DPN 的代謝相關(guān)機制

（一）多元醇-氧化應(yīng)激通路

以往大量研究表明，氧化應(yīng)激、多元醇蓄積、線粒體功能障礙、微血管功能障礙、糖基化終產(chǎn)物蓄積、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）信號通路、轉(zhuǎn)錄核因子（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號通路等機制可能參與了DPN 的發(fā)病過程，其中，最主要的發(fā)病機制是多元醇-氧化應(yīng)激蓄積通路。由于在長期高血糖環(huán)境中，山梨醇過量蓄積致神經(jīng)組織內(nèi)滲透壓升高及肌醇競爭性抑制，促進神經(jīng)組織軸突變性、髓鞘脫失[3]。

近年有研究發(fā)現(xiàn)，周細胞在DPN 發(fā)病機制中扮演著非常重要的角色，可能與血-神經(jīng)屏障功能障礙有關(guān)[4]。周細胞是一種位于血管周圍的細胞，參與維持血流動力學、保護相應(yīng)組織、產(chǎn)生特異性標志物等功能。在高血糖環(huán)境中，由于氧化應(yīng)激使活性氧及糖基化終產(chǎn)物生成增多，另一方面，周細胞的缺失致內(nèi)皮細胞減少、微循環(huán)功能障礙，導(dǎo)致相應(yīng)組織處于缺氧狀態(tài)，此時，線粒體代謝異常，可激活Caspase-3 依賴通路發(fā)生凋亡級聯(lián)，甚至出現(xiàn)脫髓鞘、神經(jīng)纖維密度減低等病理改變。施麗麗等[5]證實線粒體分裂蛋白Drp-1 過度表達可能致使線粒體分裂融合平衡失調(diào)，促使氧化應(yīng)激指標丙二醛（malondialdehyde，MDA）升高，超氧化物歧化酶降低，同時，通過格列齊特控制血糖后，下調(diào)Drp-1 的表達，能明顯改善神經(jīng)形態(tài)、功能及氧化應(yīng)激狀態(tài)，推測Drp-1 過度表達可能是氧化應(yīng)激和細胞凋亡機制的中心環(huán)節(jié)。

（二）糖基化終產(chǎn)物途徑

糖尿病患者通過非糖物質(zhì)氧化、糖基化等途徑使糖基化終產(chǎn)物蓄積，進一步激活NADPH 氧化酶，促發(fā)氧化應(yīng)激，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)通路等激活NF-κB，影響神經(jīng)的血供和結(jié)構(gòu)完整，加重周圍神經(jīng)損傷[6]。筆者認為抑制糖基化終產(chǎn)物受體（receptor ligand for advanced glycation end products，RAGE）能促進感覺神經(jīng)再生并改善其神經(jīng)傳導(dǎo)速度。但在de la Hoz 等[7]的動物研究中發(fā)現(xiàn)，RAGE 小鼠在誘導(dǎo)糖尿病后8 周表現(xiàn)出對運動和感覺神經(jīng)的保護作用減弱，在16 周時幾乎喪失保護作用，因此對配體-RAGE 軸被激活的具體時間和RAGE 對周圍神經(jīng)的具體作用，還有待進一步研究。

RAGE 在神經(jīng)的生長與營養(yǎng)中也發(fā)揮著重要作用。Saleh等[8]通過體外激活NF-κB、JAK-STAT 通路和ERK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子-細胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路促進小鼠神經(jīng)產(chǎn)生大量RAGE，及時清除損傷神經(jīng)的氧化應(yīng)激產(chǎn)物，因此，神經(jīng)修復(fù)、再生與配體-RAGE 軸之間的關(guān)系值得深入研究。

（三）血管內(nèi)皮功能障礙

長期高血糖不僅影響血管結(jié)構(gòu)，刺激內(nèi)皮使血管內(nèi)膜增厚，管壁狹窄，還可以影響到血管內(nèi)皮功能。DPN 患者體內(nèi)活性氧明顯較多，促發(fā)氧化應(yīng)激減少了血管內(nèi)皮一氧化氮含量，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[9]。其中，高同型半胱氨酸血癥可使血管內(nèi)皮一氧化氮的內(nèi)源性競爭性抑制劑L-N-單甲基精氨酸和不對稱二甲基精氨酸增加，線粒體電子傳遞鏈（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）產(chǎn)生的超氧陰離子與一氧化氮結(jié)合，形成強氧化劑過氧亞硝酸鹽，對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生直接損傷作用。血脂代謝異常、高血壓等代謝綜合征同樣能激發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致血管內(nèi)皮完整性受損，影響相應(yīng)組織器官血液供應(yīng)[10]。周圍神經(jīng)主要由微循環(huán)維持血液供應(yīng)，微循環(huán)障礙時，周圍神經(jīng)因此發(fā)生脫髓鞘改變或軸突變性。在高血糖環(huán)境中，葡萄糖介導(dǎo)的基因，如轉(zhuǎn)化生長因子β1 和纖溶酶原激活物抑制因子能使血管內(nèi)纖維增生、平滑肌細胞有絲分裂加速，致微小血管發(fā)生管壁增厚、管腔狹窄、內(nèi)皮細胞腫脹等結(jié)構(gòu)改變，明顯增加血管阻力，導(dǎo)致相應(yīng)神經(jīng)缺血缺氧而變性、壞死[11]。

氧化應(yīng)激作為DPN 發(fā)病中的主要途徑之一，在高糖環(huán)境中，活性氧、糖基化終產(chǎn)物、絲裂原活化蛋白激酶等氧化產(chǎn)物增多，激活NADPH 氧化酶通路，進入細胞凋亡通路，促進周圍神經(jīng)的損傷。

二、DPN 的免疫相關(guān)機制

在DPN 的發(fā)病機制中，不可忽視免疫機制，其中以調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞亞群變化為主的細胞免疫機制最為重要，參與免疫介導(dǎo)的炎癥負調(diào)控機制。T 淋巴細胞分類比例受維生素D 水平調(diào)節(jié)。有文獻報道，維生素D 缺乏與DPN 發(fā)病有關(guān)，在探討DPN 患者的25 羥基維生素D3[25-（OH）D3]與CD4+T淋巴細胞關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，25-（OH）D3 不僅能激發(fā)炎癥反應(yīng)，還能促進CD4+T 淋巴細胞向調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞分化，并增強FoxP3+調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞表達，導(dǎo)致免疫耐受平衡紊亂，最終誘發(fā)DPN；在這項研究中，由于納入人群年齡偏向于中老年，且年齡跨度大，未將年齡分層處理，樣本量過小，易產(chǎn)生選擇性偏倚，因此，其中的相關(guān)性研究還值得進一步探討[12]。

董榮芳等[13]通過神經(jīng)活檢及免疫組織化學對DPN 病理學研究證實，中重度DPN 在病理學中以軸突變性起病為主，在此基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)脫髓鞘改變，同時，長期高血糖環(huán)境直接引起Schwann 細胞損傷，髓鞘蛋白可作為周圍神經(jīng)受損后特異性的免疫指標，由Schwann 細胞所分泌，因此，髓鞘脫失預(yù)示著神經(jīng)損害的程度加重，便于判斷DPN 治療后的療效與預(yù)后。另外，有研究證實，髓鞘蛋白與胰島素受體存在相關(guān)性，當予患者胰島素治療后，髓鞘蛋白表達明顯上調(diào)，減輕了神經(jīng)受損，間接反映了胰島素受體的下調(diào)、髓鞘相關(guān)糖蛋白上調(diào)、髓鞘堿性蛋白下調(diào)直接抑制髓鞘形成，從而對DPN 造成損傷[14]。CD8+T 淋巴細胞介導(dǎo)對Schwann 細胞的細胞毒性作用也參與DPN 病變的發(fā)生發(fā)展。Tang 等[15]運用流式細胞學及Western blot 方法發(fā)現(xiàn)，在高糖條件下，CD8+T 淋巴細胞中趨化因子受體CXCR3 通過激活p38 MAPK 激酶而升高[15]。多種蛋白在Schwann 細胞中表達促進CD8+T 淋巴細胞聚集到DPN 病變組織處，活化Schwann 細胞，進一步誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡?？梢姡馨图毎閷?dǎo)的免疫機制也參與DPN 病變的發(fā)病中。另外，周細胞也參與免疫調(diào)節(jié)，其數(shù)目與CD4+、CD8+T 淋巴細胞成反比，在一組缺乏周細胞的小鼠模型中，免疫相關(guān)細胞因此減少，間接證實了周細胞參與介導(dǎo)免疫[16]。

三、DPN 的腸道微生物機制

隨著各種系統(tǒng)性疾病不斷地深入研究，DPN 病變被發(fā)現(xiàn)可能與胃腸道微生物有關(guān)，腸道菌群能通過宿主獲取能量，產(chǎn)生單糖和短鏈脂肪酸，通過G 蛋白偶聯(lián)受體途徑促進胃腸道黏膜中內(nèi)分泌細胞表達，起到抗炎、促進傷口愈合、保護黏膜的作用[17]。當胃腸道菌群失調(diào)時，腸壁通透性增加，易受細菌感染而出現(xiàn)炎癥、氧化應(yīng)激，促發(fā)機體產(chǎn)生與肥胖相關(guān)的代謝綜合征，周圍神經(jīng)損害也幸免于難。有研究表明，腸道微生物中三甲胺氮氧化物（trimethylamine nitrogen oxide，TMAO）與胰島素抵抗、胃腸道腫瘤風險及動脈粥樣硬化性心血管疾病等多種疾病有關(guān)，其共同途徑是N-硝基化合物的形成，可引起DNA 損傷和表觀遺傳改變，從而促進胰島素抵抗和癌癥的發(fā)生[18]?？紤]到胰島素抵抗作為糖尿病發(fā)病機制中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，值得探討TMAO 是否參與了DPN 腸道微生物的發(fā)病機制，以及TMAO 中是何種物質(zhì)發(fā)揮了致病作用，還有待深入研究。

四、遺傳基因

如今，隨著基因檢測技術(shù)的不斷進步，人們對DPN 的認識也深入到基因?qū)用?，但具體何種基因影響DPN 的表型尚無準確定論。有研究顯示，Ⅱ型糖尿病常伴有脂質(zhì)紊亂等代謝綜合征，而其中的代謝紊亂可能與相應(yīng)遺傳基因表達有關(guān)[19]。因此，作為糖尿病嚴重并發(fā)癥之一的DPN，由代謝綜合征等多種復(fù)雜因素所致，其發(fā)病機制在一定程度上受遺傳基因表達的影響。陳致瑜等[20]通過使用阿托伐他汀喂養(yǎng)糖耐量異常小鼠探討相關(guān)機制后發(fā)現(xiàn)，治療后小鼠的脂代謝紊亂、胰腺功能及胰島素的敏感性得以改善，表明糖耐量異常機制可能與調(diào)節(jié)胰腺膽固醇合成反應(yīng)元件SREBP2、胰腺抗凋亡因子Bcl-2 表達下調(diào)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)因子Chop 的上調(diào)有關(guān)。另外，張春雪等[21]通過動物實驗探討二甲雙胍對膽固醇代謝相關(guān)基因表達的影響發(fā)現(xiàn)，DM 組的脂質(zhì)水平明顯升高，HE 染色下的肝臟脂質(zhì)沉積，脂肪空泡明顯增多；但通過二甲雙胍的治療后，脂肪堆積與脂質(zhì)水平明顯降低，進一步證實了脂質(zhì)代謝異常在DM 中發(fā)揮著重要的作用，也證實了SREBP-2 基因上調(diào)，使低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）mRNA 表達上調(diào)，能促進膽固醇合成與代謝，明顯減少了DM 并發(fā)癥的風險。類似的，El-Horany 等[22]通過PCR 技術(shù)定量研究DM 相關(guān)基因表達，DM 組較對照組相比，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1（low density lipoprotein receptor related protein 1，LRP1）mRNA表達顯著降低，同源蛋白CHOP mRNA 表達明顯增加，表明LRP1 mRNA 和CHOP 可能參與了DPN 的發(fā)病機制。

DPN 發(fā)病中，巨噬細胞扮演著非常重要的角色。在對周圍神經(jīng)損害后神經(jīng)再生因素的研究中發(fā)現(xiàn)，損傷的周圍神經(jīng)中巨噬細胞通過CCL2/CCR2 基因表達分別促進損傷部位神經(jīng)再生與清除抑制損傷部位遠端的神經(jīng)再生的因子[23]。通常，無論周圍神經(jīng)有無損傷，巨噬細胞總會聚集于背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)，最終使受損神經(jīng)遠端軸突發(fā)生退行性變，另外，在神經(jīng)再生相關(guān)基因表達后，損傷的周圍神經(jīng)將發(fā)生胞體反應(yīng)以改善DPN 患者神經(jīng)生長潛力，這也就表明，在基因?qū)用嫔希贸种粕窠?jīng)再生的基因并促進神經(jīng)再生基因表達有助于控制DPN 的發(fā)展。Wang 等[24]在損傷的坐骨神經(jīng)中應(yīng)用PCR 檢測等基因分型技術(shù)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長因子-1（Netrin-1，Ntn1）和大腸癌缺陷基因（deleted in colorectal carcinoma gene，Dcc）表達上調(diào)，而miR-7 和miR-9 通過抑制Ntn1 和Dcc 的表達后，發(fā)現(xiàn)損傷的神經(jīng)再生受阻，進一步證實了神經(jīng)再生受基因調(diào)控的影響。Cheng 等[25]通過研究證實，由于DPN 患者細胞通過胰島素-PI3K-Akt 等信號通路致細胞內(nèi)分子水平異常，出現(xiàn)感覺神經(jīng)萎縮、終末神經(jīng)失去支配和神經(jīng)元功能失調(diào)等表現(xiàn)。這些細胞內(nèi)的改變說明，細胞內(nèi)分子水平異常不僅可由轉(zhuǎn)錄基因表達，還可涉及轉(zhuǎn)錄后的表觀基因表達。

MiRNAs 作為一種微小的非編碼RNA，可與mRNA 特異性結(jié)合后調(diào)控遺傳基因的表達，改變最終表型，影響疾病預(yù)后。其中，miR-146a 能調(diào)節(jié)固有免疫、獲得性免疫及炎癥反應(yīng)[26]。在DPN 的發(fā)病過程中，因纖維蛋白下調(diào)miR-146a，使NF-κB 關(guān)鍵核因子激活，明顯改變了高糖環(huán)境中的神經(jīng)、血管功能。在該研究中，予DPN 小鼠模型補充miR-146a，通過抑制IRAK/TRAF6 及其下游促炎基因表達，并改變巨噬細胞表型，以減輕炎癥反應(yīng)，最終，miR-146a 模擬治療顯著降低了db/db 小鼠熱刺激閾值，此外，觀察到免疫熒光下的坐骨神經(jīng)表皮內(nèi)神經(jīng)纖維數(shù)、運動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度分別提高29%和11%，髓鞘厚度和軸突直徑增加，且坐骨神經(jīng)組織局部血流增加50%，證實了miR-146a 能改善DPN 小鼠周圍神經(jīng)功能、促進軸突、髓鞘形成，并增加神經(jīng)周圍組織血流灌注量。同時，實驗表明其并不影響血糖水平。一般來說，miRNA 參與維持神經(jīng)的結(jié)構(gòu)與功能，但在Zhang 等[27]探討miR-25 在DPN的發(fā)病機制實驗中發(fā)現(xiàn)，miR-25（另一種微小的非編碼RNA）不但沒對神經(jīng)起到保護作用，反而加劇其功能障礙。在高糖低氧環(huán)境中，miR-25 表達升高，誘導(dǎo)免疫抑制并抑制NADPH氧化酶通路，加劇周圍神經(jīng)損傷。激活轉(zhuǎn)錄因子3（activating transcription factor 3，ATF3）能調(diào)控PKCε 表達，PKCε 調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛傳入疼痛刺激通路，抑制緩解了幾種皮膚失神經(jīng)相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛模型的癥狀。Chang 等[28]通過鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，ATF3基因敲除對STZ 誘導(dǎo)的DPN 神經(jīng)病變的預(yù)防作用，通過ATF3 基因敲除后，熱痛覺過敏、機械性痛覺閾值明顯升高；通過雙標記免疫染色法檢測了PKCε（+）：AFT3（+）神經(jīng)元的分布發(fā)現(xiàn)，ATF3上調(diào)后促進PKCε 表達增強，加速神經(jīng)病變的發(fā)展。因此，ATF3 表達上調(diào)可能也參與了DPN 的發(fā)病機制。

五、降糖藥物影響因素

目前，由于DPN 缺少有效的治療手段，最新美國糖尿病協(xié)會（Americn Diabetes Association，ADA）指南明確指出，對DPN 治療的關(guān)鍵是應(yīng)用降糖藥控制血糖，減少高血糖對周圍神經(jīng)產(chǎn)生的直接、間接損害。2010 年，Ismail-Beigi 等[29]通過嚴格強化控制血糖的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，控制血糖似乎并不能降低神經(jīng)病變的發(fā)生率，但能在一定程度上延緩了神經(jīng)病變進展。因此，在DPN 管理中控制血糖至關(guān)重要，不同的降糖方式可能影響周圍神經(jīng)病變改善程度，甚至可能適得其反，在一定程度上促進周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展。有相關(guān)研究證實，二甲雙胍能通過其他途徑增加對葡萄糖的吸收，從而減少腸道吸收途徑，間接影響消化道對維生素B12 的吸收[30]。在神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育中，維生素B12 扮演著重要的角色，因其為一種甲基輔酶，影響體內(nèi)四氫葉酸再生，缺乏維生素B12會使DNA 合成受阻，進一步影響神經(jīng)組織功能、結(jié)構(gòu)。另外，維生素B12 還參與神經(jīng)髓鞘的形成，缺乏維生素B12 可導(dǎo)致周圍神經(jīng)發(fā)生脫髓鞘，重者可出現(xiàn)軸索病變。有研究顯示，維生素B12 利用障礙會通過“甲基四氫葉酸陷阱學說”導(dǎo)致細胞外葉酸與維生素B12 堆積，促進神經(jīng)病變的發(fā)生[31]。Gupta等[32]在對長期口服二甲雙胍治療糖尿病的患者進行維生素B12 水平監(jiān)測及周圍神經(jīng)評估的研究中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可能通過影響維生素B12 水平導(dǎo)致糖尿病患者周圍神經(jīng)病變，建議對此類患者應(yīng)定期篩查周圍神經(jīng)病變。但也有研究表明，補充維生素B12 似乎并不能改善DPN 患者神經(jīng)病變情況，因此維生素B12 對DPN 的影響還值得進行長期隨訪評價[33]。

孫麗艷等[34]通過比較口服降糖藥與多次胰島素皮下注射聯(lián)合口服降糖藥對DPN 的影響研究，發(fā)現(xiàn)間斷胰島素皮下注射聯(lián)合口服降糖藥治療能更好地延緩DPN 患者周圍神經(jīng)病變發(fā)展，比較2 組神經(jīng)傳導(dǎo)速度與F 波，證實F 波能早期反映糖尿病患者周圍神經(jīng)病變。但該研究樣本量小，分組不夠具體化，觀察限定時間沒有定義，且屬于回顧性研究，對于其中意義及價值，還需進一步隊列研究探討。

早在1999 年，Gerbi 等[35]通過STZ 誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型設(shè)置為期8 周的隨機對照實驗，以神經(jīng)傳導(dǎo)速度、形態(tài)學分析及膜Na＋-K＋-ATP 酶活性為評價指標，發(fā)現(xiàn)DPN 大鼠神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、Na＋-K＋-ATP 酶活性降低，并發(fā)生了特征性組織學損傷，病理改變常表現(xiàn)為以軸突變性為主的神經(jīng)損害特征，可伴有脫髓鞘改變。神經(jīng)傳導(dǎo)速度對其有一定的診斷價值，典型改變?yōu)閭鲗?dǎo)速度減慢，可伴有潛伏期延長等反映有髓神經(jīng)纖維功能異常等表現(xiàn)。在DPN 發(fā)病早期，僅出現(xiàn)小纖維神經(jīng)和自主神經(jīng)病變，神經(jīng)傳導(dǎo)速度可完全正常。早期應(yīng)用皮膚交感反應(yīng)和定量感覺試驗通過波幅變化、潛伏期延長等指標反映患者植物神經(jīng)及小纖維神經(jīng)的功能異常[36,37]。其局部病變可表現(xiàn)為單神經(jīng)病（單神經(jīng)病變）或多發(fā)性周圍神經(jīng)?。ǘ喟l(fā)性神經(jīng)病變）、腦神經(jīng)、臂叢或腰骶神經(jīng)叢區(qū)（神經(jīng)叢病變）或神經(jīng)根（神經(jīng)根?。┑膿p傷。其中，根性神經(jīng)病及腰骶叢神經(jīng)病這兩種類型，易出現(xiàn)糖尿病肌萎縮癥。臨床中患者以多神經(jīng)受累為主要表現(xiàn)。在高糖低氧環(huán)境中，軸突運輸因能量缺乏使神經(jīng)末梢營養(yǎng)供應(yīng)受阻導(dǎo)致軸突變性，在神經(jīng)電生理檢查中以波幅變化為主要表現(xiàn)，由于有長度依賴性，通常下肢重于上肢，遠端較近端損害嚴重。

最新ADA 指南指出，建議篩查所有初次診斷為Ⅱ型糖尿病和已診斷Ⅰ型糖尿病5 年以上的患者，至少每年一次，評估糖尿病患者的周圍神經(jīng)功能[38]。對于已存在并發(fā)癥的糖尿病患者，胰島素作為首選的降血糖藥物，具有神經(jīng)營養(yǎng)功能，抑制軸突萎縮和髓鞘擴張、神經(jīng)內(nèi)纖維化和微血管病變，能明顯改善運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度，從而有效地控制周圍神經(jīng)病變進展[39]。其中的機制可能與抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核甘酸磷酸氧化酶、NF-κB 的表達及相關(guān)的炎癥反應(yīng)調(diào)控有關(guān)[40]。葉酸已被證實是一種具有促進神經(jīng)發(fā)育，改善糖尿病炎癥、氧化應(yīng)激和胰島素抵抗途徑的關(guān)鍵物質(zhì)，能降低同型半胱氨酸及MDA 水平，減少氧自由基產(chǎn)生，促進神經(jīng)元活化或再生。葉酸缺乏可引起周圍神經(jīng)病變，與硫銨素缺乏性周圍神經(jīng)病不同，其進展緩慢，主要以感覺受累為主，腓腸神經(jīng)出現(xiàn)軸索損害，并無節(jié)段性脫髓鞘表現(xiàn)[41]。有研究者發(fā)現(xiàn)補充葉酸能明顯改善糖尿病患者腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度、波幅，可能與MTHFR 基因多態(tài)性影響糖尿病患者對葉酸的利用有關(guān)，需進一步擴大樣本量進行該基因型與DPN 葉酸水平的研究，或通過動物研究證實該基因型影響葉酸對周圍神經(jīng)功能的保護作用[42]。

隨著對DPN 認識地不斷深入，關(guān)于發(fā)病機制相關(guān)研究有了很多新突破，這預(yù)示著對此類疾病的治療及預(yù)防有了更多的方法。軸突表面表達的類頸蛋白（Nectin-like，Necl）/細胞黏附蛋白介導(dǎo)軸突-Schwann 細胞間的相互作用能促進髓鞘形成，Meng 等[43]在神經(jīng)膠質(zhì)細胞的研究中發(fā)下，Necl-4 可被其下游效應(yīng)器激活，并與PDZ 結(jié)構(gòu)域結(jié)合，募集Par-3 蛋白至Schwann 細胞內(nèi)膜，最終完成髓鞘的形成，Necl-4 在髓鞘的形成與維持中發(fā)揮著重要的作用[43]。在DPN 發(fā)病中，部分神經(jīng)可伴有髓鞘脫失，Necl-4 在其中是否因此被破壞，還有待進一步的研究。有研究證實，DPN 與神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）缺失有關(guān)。因周圍神經(jīng)功能與結(jié)構(gòu)的維持需要NGF 參與，Hellweg 等[44]通過建立STZ 糖尿病大鼠模型，造膜成功后分別在2、12、24 周檢測交感神經(jīng)支配靶器官中NGF 的含量，結(jié)果表明糖尿病狀態(tài)影響著內(nèi)源性NGF 的產(chǎn)生，NGF 的缺乏可致DPN 出現(xiàn)某些功能缺陷。Cheng 等[45]建立db/db 小鼠模型分別在8、10、16 周小鼠通過免疫熒光法測定小鼠后爪的肽能表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度（intraepidermal nerve fiber density，IENFD），明確IENFD 與DPN 特有的機械性痛覺的關(guān)系，與對照組相比，發(fā)現(xiàn)隨著病程進展，NGF 通過p38信號通路介導(dǎo)了糖尿病小鼠皮膚中肽能表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度增加，另外，機械疼痛刺激產(chǎn)生疼痛物質(zhì)，如P 物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽，能上調(diào)肽能IENFD 的表達。但這種變化在16周時達高峰，反應(yīng)病程與DPN 嚴重性并不成正相關(guān)。予患者P38 抑制劑SB 203580 治療后，肽能神經(jīng)纖維密度增加受到抑制，證實NGF 可能參與糖尿病神經(jīng)修復(fù)途徑中，特別是小纖維神經(jīng)A-δ 和C 型纖維。因此，在DPN 中NGF 合成通路中各種途徑值得我們進一步深入探索，可能對今后的治療與預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。

綜上所述，DPN 的發(fā)生與多種復(fù)雜因素有關(guān)，如代謝紊亂、胃腸道菌群失調(diào)、維生素D 水平不足等，目前確切病因尚未明確。DPN 的發(fā)病機制相當復(fù)雜，無論是在代謝、免疫、微生物，還是遺傳基因方面都發(fā)揮著重要作用，由于缺乏特異性生物標志物對其準確診斷，目前DPN 在臨床上采用排除性診斷，臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性決定了其發(fā)病機制并非能用一條通路完全解釋。隨著全球糖尿病人口數(shù)不斷劇增，更加迫切地需要控制其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，糖尿病導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變也不例外。如今，越來越多試驗數(shù)據(jù)證明，降糖藥物對DPN的發(fā)病有一定促進作用，其中的相關(guān)性及發(fā)病機制還需更多研究證實。因此，對DPN 的發(fā)病機制還需不斷深入、全面地研究，實現(xiàn)對DPN 患者更規(guī)范的管理。